Hereditäre und metabolische Nephropathien bei Kindern: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Angeborene Fehlbildungen der Nieren und der Harnwege machen bis zu 30 % aller angeborenen Anomalien in der Bevölkerung aus. Hereditäre Nephropathie und Nierendysplasie werden bereits im Kindesalter durch chronisches Nierenversagen kompliziert und machen etwa 10 % aller Fälle von terminalem chronischem Versagen bei Kindern und jungen Erwachsenen aus. Es ist praktisch wichtig, die „angeborene Komponente“ in jedem Einzelfall zu identifizieren. Es gibt grundsätzlich unterschiedliche Ansätze zur Behandlung angeborener und erworbener Nephropathie bei Kindern; erworbene Nierenerkrankungen, die sich vor dem Hintergrund angeborener Erkrankungen entwickelt haben, weisen Besonderheiten im Verlauf, im Behandlungsansatz und in der Prognose auf; Fragen der Prävention angeborener Nephropathie erfordern oft eine genetische Beratung.

Aus klinischer Sicht lassen sich alle erblichen und angeborenen Nephropathien in 7 Gruppen einteilen:

1. Anatomische Anomalien der Struktur des Urogenitalsystems: Anomalien der Anzahl, Lage und Form der Nieren, Anomalien der Struktur des Nierenbeckens und der Nierenkelche; Anomalien der Entwicklung der Harnleiter, der Blase und der Harnröhre. Zu dieser Gruppe gehören Anomalien der Blut- und Lymphgefäße der Nieren.
2. Anomalien in der Bildung von Nierengewebe mit Parenchymmangel oder Nierenhypoplasie – normonephronisch und oligonephronisch.
3. Anomalien der Nierendifferenzierung oder Dysplasie:
   • zystische Formen - einfache totale Dysplasie, einfache fokale Dysplasie, segmentale Nierendysplasie;
   • zystische Dysplasie – fokale zystische oder multilakunäre Zyste, totale zystische Dysplasie, multizystische Niere, medulläre zystische Erkrankung oder Fanconi-Nephronophthise, kortikale Nierendysplasie;
   • insgesamt zwei Typen polyzystischer Nierenerkrankungen: autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung oder Erwachsenentyp und autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung oder infantiler Typ;
   • kortikale polyzystische Nierenerkrankung oder glomerulozystische Niere;
   • mikrozystischer Kortex, einschließlich angeborener familiärer Nephrose und Nephrose vom finnischen Typ.
4. Primäre und sekundäre Tubulopathien.

Primäre Tubulopathien, die sich durch eine vorwiegende Schädigung der proximalen Tubuli manifestieren, sind renale tubuläre Azidose Typ 2, Glycinurie, renale Meliturie, De-Toni-Debre-Fanconi-Syndrom, Phosphatdiabetes und Cystinurie. Primäre Tubulopathien mit vorwiegender Schädigung der distalen Tubuli und Sammelrohre sind renale tubuläre Azidose Typ 1, nephrogener Diabetes insipidus, Pseudohyperaldosteronismus (Lidl-Syndrom) und Pseudohypoaldosteronismus. Die Fanconi-Nephronophthise ist eine Variante der Tubulopathie, die mit einer Schädigung des gesamten Tubulusapparates auftritt.

Sekundäre Tubulopathien entwickeln sich mit erblichen Stoffwechselerkrankungen. Zu dieser großen Gruppe gehören Galaktosämie, hepatozerebrale Dystrophie (Morbus Wilson-Konovalov), familiäre Hyperkalziurie, Purinstoffwechselstörungen, primärer Hyperparathyreoidismus, Hypophosphaturie, Glykogenosen, Diabetes mellitus, Xanthinurie, Lowe-Syndrom, Oxalurie, Tyrosinose, Morbus Fabry, Fruktosämie, Zöliakie und Zystinose.

5. Hereditäre Nephritis: Alport-Syndrom, familiäre chronische Nephritis ohne Taubheit, Nephritis mit Polyneuropathie, familiäre benigne Hämaturie.
6. Nephro- und Uropathien im Gefüge chromosomaler und monogener Syndrome.
7. Embryonaler Nierentumor (Wilms-Tumor).

Gemeinsame Merkmale angeborener Nephropathien:

1. Pathologische Geburtsanamnese und pathologische Schwangerschaft mit einem Probandenkind. Tatsache ist, dass sich die phänotypischen Manifestationen eines pathologischen Gens (oder mehrerer Gene) unter dem Einfluss äußerer Faktoren manifestieren; die Penetranz pathologischer Gene nimmt unter ungünstigen äußeren Einflüssen zu.
2. Wird normalerweise in einem frühen Alter (bis zu 6–7 Jahren) erkannt.
3. Bei den meisten Arten angeborener Pathologien gibt es eine lange kompensierte Phase, sodass „zufällige“ Entdeckungen typisch sind.
4. Bei einer genaueren Untersuchung im kompensierten Stadium wird häufig eine frühzeitige Abnahme partieller tubulärer Funktionen des Nephrons festgestellt.
5. Typische Anzeichen einer Instabilität der Zellmembranen: erhöhte Konzentrationen von Ethanolamin, Phosphatidylethanolamin und 2-Aminoethylphosphonat im Blut, erhöhte Phospholipasen im Urin, Kristallurie. Die hohe Häufigkeit dieser Störungen kann offensichtlich als Manifestation einer Dysembryogenese auf subzellulärer Ebene angesehen werden.

Indikationen zur Untersuchung von Kindern auf hereditäre und metabolische Nephropathien sind wie folgt.

1. Erkennung von Nierenerkrankungen bei Kleinkindern (bis 3–4 Jahre).
2. „Zufällige“ Feststellung pathologischer Veränderungen im Urin bei Routineuntersuchungen.
3. Erkennung einer Nierenerkrankung in einer Familie, in der es Patienten mit Nierenerkrankungen, mit frühen Formen von Bluthochdruck, mit chronischen Erkrankungen der Verdauungsorgane, mit Fettleibigkeit, mit Hör- und Sehstörungen gibt.
4. Das Vorhandensein angeborener Anomalien anderer Organe und Systeme (Skelett, Herz, Blutgefäße). Die wichtigsten Anzeichen für die Diagnose der angeborenen Natur der Nephropathie sind das Vorhandensein von mehr als 5 sogenannten "kleinen" Stigmata der Dysembryogenese, eine Tendenz zu arterieller Hypotonie und Oxalat-Calcium-Kristallurie. Bei Vorhandensein von zwei der drei aufgeführten beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass die Nephropathie angeboren ist oder sich die erworbene Erkrankung des Harnsystems vor dem Hintergrund eines angeborenen oder erblichen Defekts entwickelt, 75%.

Die überwiegende Mehrheit der aufgeführten Varianten der angeborenen Nephropathie ist selten, und es gibt einzelne oder Dutzende Beschreibungen zuverlässig dokumentierter Fälle. Eine detaillierte Beschreibung der einzelnen Arten der hereditären Nephropathie findet sich in der Fachliteratur.

Zu den klinisch bedeutsamen Tubulopathien gehört eine Gruppe von Transportdefekten bei der Bikarbonat-Rückresorption, der Ausscheidung von Wasserstoffionen oder beidem, die als renal-tubuläre Azidose (RTA) bezeichnet werden.Die Prävalenz solcher Defekte ist unbekannt, liegt aber offensichtlich deutlich über ihrer Nachweisbarkeit. Klinische Varianten säureregulierender Nierenfunktionsstörungen bei Kindern sind meist angeboren (hereditär oder sporadisch). Eine renal-tubuläre Azidose bei Kindern in den ersten Lebensmonaten kann Ausdruck einer funktionellen Unreife der Nieren sein. Knochendeformationen, die durch kompensatorische Kalziumauswaschung aus dem Knochengewebe als Reaktion auf eine chronische metabolische Azidose entstehen, werden meist als Manifestation einer Vitamin-D-Mangel-Rachitis angesehen und nicht erkannt. Im Alter von 12–14 Monaten reifen in der Regel die für die säureregulierende Nierenfunktion verantwortlichen Enzymsysteme heran, und die infantile Form der renal-tubulären Azidose heilt spontan aus. Bei einer Reihe von Erkrankungen und Vergiftungen können sich sekundäre Formen der renal-tubulären Azidose entwickeln. Die renal-tubuläre Azidose ist eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normalen Werten der renal-tubulären Azidose (Plasma-Anionen-Defizit). Die Formel für die renal-tubuläre Azidose basiert auf dem Konzept der Plasma-Elektroneutralität. Es ist aus einem vereinfachten Gamble-Diagramm abgeleitet und gibt eine Vorstellung von der Konzentration residualer, also nicht nachweisbarer Anionen im Plasma. Dazu zählen Sulfate, Phosphate, Laktat und Anionen organischer Säuren. Normalwerte der renalen tubulären Azidose schwanken innerhalb von 12,0 ± 4,0 mmol/l. Von einer renalen tubulären Azidose bei Kindern wird ausgegangen, wenn die metabolische Azidose mit Hyperchlorämie und normalen Werten der renalen tubulären Azidose einhergeht. Metabolische Azidose mit erhöhten Werten Die renale tubuläre Azidose ist mit einer übermäßigen Bildung oder mangelhaften Ausscheidung von Anionen und nicht mit einem tubulären Ansäuerungsdefekt verbunden. Diese Variante tritt bei Ketoazidose vor dem Hintergrund von Diabetes mellitus, beim Fasten, bei Urämie, Intoxikation mit Methanol, Toluol, Ethylenglykol, bei der Entwicklung eines laktatazidotischen Zustands infolge von Hypoxie und Schock auf.

Basierend auf klinischen und pathophysiologischen Anzeichen gibt es drei Arten der renalen tubulären Azidose:

• Typ I – distal;
• Typ II – proximal;
• Typ III ist eine Kombination aus Typ I und II oder eine Variante von Typ I und wird derzeit nicht als eigene Form unterschieden;
• Typ IV – hyperkaliämisch – ist selten und tritt fast ausschließlich bei Erwachsenen auf.

Die einfachste ungefähre Unterteilung der renalen tubulären Azidose in proximale und distale Varianten kann durch die Beurteilung der Ammoniumionenausscheidung erfolgen. Die proximale Variante geht mit einer normalen oder erhöhten täglichen NH ₄ -Ausscheidung einher, die distale Variante mit einer Abnahme. Proximale renale tubuläre Azidose(Typ II) – beeinträchtigte Bikarbonat-Reabsorption in den proximalen Tubuli und verminderte renale Schwelle für die Bikarbonat-Ausscheidung. Isolierte Formen der primären proximalen renalen tubulären Azidose sind recht selten. Die klinischen Beschreibungen der proximalen renalen tubulären Azidose in der Literatur sind sehr unterschiedlich. Offenbar ist die renale tubuläre Azidose Typ II in der überwiegenden Mehrheit mit anderen proximalen tubulären Defekten kombiniert. Das auffälligste Symptom ist Wachstumsverzögerung. Patienten haben keine Nephrokalziose und Urolithiasis; rachitisartige Deformitäten werden selten beobachtet. Muskelschwäche und Pathologien der Augen und der extraokularen Muskeln sind möglich.

Distale renale tubuläre Azidose(Typ I) ist die häufigste Form der renalen tubulären Azidose. Der Defekt besteht in einer Störung der distalen Ansäuerung, d. h. in der Unfähigkeit der Niere, den pH-Wert des Urins unter Ammoniumchloridbelastung unter 5,5 zu senken. Zytochemisch werden vier Varianten der Erkrankung unterschieden.

1. Klassisches bzw. sekretorisches Fehlen des Enzyms H-ATPase in den Interkalationszellen der A-Sammelrohre. Das Enzym ist für die Protonensekretion verantwortlich.
2. Gradientendefizient manifestiert sich durch die Unfähigkeit, aufgrund des erhöhten Gegenstroms bereits sezernierter Protonen einen H-Konzentrationsgradienten zwischen der luminalen Membran und der intrazellulären Umgebung aufzubauen. Die Niere behält die Fähigkeit, den CO2-Partialdruck _im Urin bei maximaler Alkalisierung zu erhöhen und den Urin als Reaktion auf eine Furasemidbelastung normal anzusäuern. Diese Variante wird manchmal als sekundärer Defekt aufgrund einer intrazellulären Azidose des Epithels der proximalen Tubuli angesehen, die zunächst eine erhöhte Ammoniumausscheidung verursacht, die zu Schäden an den distalen Strukturaten und zur Entwicklung der gradientendefizienten Variante der renalen tubulären Azidose führt. Somit können proximale und distale renale tubuläre Azidose als frühe und späte Stadien ein und desselben Prozesses betrachtet werden.
3. Die anteilsabhängige Variante manifestiert sich in der Unfähigkeit, die transepitheliale Potentialdifferenz aufrechtzuerhalten. Diese Variante manifestiert sich in einer anhaltenden, aber leichten metabolischen Azidose; nach Bikarbonatbelastung _ist der Blut-Urin-CO2-Partialdruckgradient sehr gering.
4. Spannungsabhängige Variante, bei der eine Hyperkaliämie aufgrund einer gestörten Kaliumsekretion auftritt. Zur Diagnose dieser Variante bei Erwachsenen wird Amilorid zur Hemmung und Bumetamyl zur Stimulation der spannungsabhängigen Sekretion von Kalium- und Wasserstoffionen eingesetzt.

Die typischsten klinischen Anzeichen einer renalen tubulären Azidose Typ I sind:Deutliche Wachstumsverzögerung; Skelettdeformationen schreiten in der präpubertären Phase stark voran; Polyurie ist charakteristisch; Hypokaliämie mit periodisch zunehmender Muskelschwäche; ständige Hyperkalziurie, Nephrokalzinose und Nephrolithiasis führen zur Entwicklung eines chronischen Nierenversagens. Morphologisch wird bei jungen Erwachsenen eine chronische tubulointerstitielle Nephritis mit Sklerose festgestellt. Ein sensorineuraler Hörverlust ist möglich. In allen Fällen einer renal-tubulären Azidose umfasst das Untersuchungsprogramm zwingend ein Audiogramm. Es wird angenommen, dass bei Kindern mit einer renal-tubulären Azidose vom distalen Typ fast immer ein primärer, genetisch bedingter Defekt vorliegt. Sowohl familiäre als auch sporadische Fälle sind möglich. Es wird angenommen, dass die Vererbung des Defekts autosomal-dominant erfolgt, das entwickelte Krankheitsbild tritt jedoch nur bei Homozygoten auf. Die Behandlung der renal-tubulären Azidose beschränkt sich auf die Linderung der chronischen Azidose durch die Verschreibung von Citratmischungen und alkalischen Getränken sowie die vorsichtige Gabe von Vitamin D in individueller Dosierung zur Unterdrückung des sekundären Hyperparathyreoidismus.

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