Leflutab

Leflutab ist ein Arzneimittel mit immunsuppressiver therapeutischer Wirkung. Es gehört zur Gruppe der basischen Antirheumatika.

Das Medikament verhindert Zellproliferationsprozesse, reguliert die Immunfunktion, unterdrückt darüber hinaus Immunreaktionen und wirkt entzündungshemmend. [ 1 ]

Der Wirkstoff Leflunomid ist bei Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen sowie bei Organtransplantationen wirksam – vor allem, wenn er in der Sensibilisierungsphase eingesetzt wird. [ 2 ]

Hinweise Leflutab

Es wird als Basiselement (zur Verringerung der Intensität der Krankheitserscheinungen und zur Verzögerung der Schädigungsprozesse der Gelenkstruktur) bei der Behandlung der aktiven Phase der rheumatoiden oder Psoriasis- Arthritis verwendet.

Freigabe Formular

Die therapeutische Substanz wird in Tablettenform freigesetzt – 30 oder 90 Stück (Volumen 10 mg) in einem Behälter oder 15, 30 oder 90 Stück (Volumen 20 mg) in einem Behälter.

Pharmakodynamik

Leflunomid wirkt bei Autoimmunerkrankungen wirksamer, wenn es in einem frühen Stadium der Läsion eingesetzt wird. In vivo wird die Komponente fast vollständig und schnell zu A771726 metabolisiert, das eine In-vitro-Wirkung hat und eine therapeutische Aktivität ausübt.

Das Element A771726, die aktive Stoffwechselkomponente von Leflunomid, hemmt die Wirkung des Enzyms Dehydroorotat-Dehydrogenase und hat antiproliferative Eigenschaften. [ 3 ]

Pharmakokinetik

Leflunomid wird während präsystemischer Stoffwechselprozesse (Ringöffnung) in der Leber und der Darmwand schnell in das aktive Abbauprodukt A771726 umgewandelt.

Ausscheidungsdaten aus Tests mit 14C-markiertem Leflunomid zeigten, dass weniger als 82–95 % des Arzneimittels resorbiert werden. Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Cmax von A771726 ist variabel; diese Werte können im Bereich von 1–24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis beobachtet werden.

Leflunomid kann zusammen mit Nahrung eingenommen werden, da sich die Resorptionsrate nicht von der auf nüchternen Magen unterscheidet. Aufgrund der langen Halbwertszeit von A771726 (ca. 14 Tage) wurde in klinischen Tests eine Sättigungsdosis von 0,1 g über 3 Tage angewendet, um schnell eine Plateauphase für A771726 zu erreichen. Es zeigte sich, dass die Dauer der Plateauphase bei Plasmaspiegeln ohne Sättigungsdosis etwa 2 Monate betragen kann.

In Studien mit wiederholter Gabe an Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Pharmakokinetik von A771726 im Dosisbereich von 5–25 mg linear. Die klinische Wirkung hing dabei eng mit den Plasmaspiegeln von A771726 und der täglichen Leflunomiddosis zusammen. Nach einer täglichen Dosis von 20 mg lag das mittlere Plasmaplateau von A771726 bei 35 µg/ml. Zum Zeitpunkt des Plateaus waren die akkumulierten Plasmaspiegel etwa 33–35-mal höher als nach einer Einzeldosis.

Im menschlichen Blutplasma unterliegt A771726 einer umfangreichen Proteinsynthese (mit Albumin). Der unsynthetisierte Anteil des A771726-Elements beträgt ca. 0,62 %. Die Synthese von A771726 verläuft bei allen therapeutischen Dosen linear. Eine etwas reduzierte und variablere Synthese von A771726 wurde im Plasma von Personen mit rheumatoider Arthritis oder chronischem Nierenversagen beobachtet.

Eine ausgeprägte Proteinsynthese von A771726 kann zu einer Verdrängung anderer Arzneimittel mit hoher Proteinbindung führen. In-vitro-Proteinsynthese-Interaktionstests mit Warfarin bei klinisch relevanten Parametern ergaben keine Hinweise auf Wechselwirkungen. Dies zeigte, dass Diclofenac mit Ibuprofen A771726 nicht ersetzen kann, obwohl der freie Anteil der Komponente A771726 bei Verwendung von Tolbutamid um das Zwei- bis Dreifache ansteigt. Das Element A771726 ersetzte Diclofenac durch Ibuprofen und Tolbutamid, aber die Werte der freien Anteile dieser Arzneimittel stiegen nur um 10 – 50 %. Es gibt keine Informationen darüber, dass ein solcher Effekt klinisch relevant ist. Aufgrund der ausgeprägten Proteinsynthese von A771726 sind die Werte seines scheinbaren Verteilungsvolumens recht niedrig (ungefähr 11 l). Es wurde keine signifikante Absorption des Arzneimittels durch rote Blutkörperchen beobachtet.

Leflunomid unterliegt einem Stoffwechselprozess unter Bildung primärer (A771726) und zahlreicher sekundärer Stoffwechselelemente, darunter TFMA. Die Umwandlung des Arzneimittels in A771726 und die nachfolgenden Prozesse des A771726-Stoffwechsels erfolgen nicht mithilfe eines einzelnen Enzyms, sondern finden innerhalb der zytosolischen und mikrosomalen Zellfraktionen statt.

Interaktionsstudien mit Cimetidin (das die Wirkung von Hämoprotein P450 unspezifisch hemmt) und Rifampin (das Hämoprotein P450 unspezifisch induziert) zeigten, dass CYP-Enzyme in vivo nicht signifikant am Metabolismus von Leflunomid beteiligt sind.

A771726 wird mit einer geringen Rate ausgeschieden, die scheinbare Clearance-Rate beträgt etwa 31 ml/Stunde. Die Halbwertszeit beträgt etwa 14 Tage.

Bei Anwendung einer markierten Leflunomid-Dosis erfolgte die Ausscheidung des radioaktiven Markers zu gleichen Teilen über Urin und Stuhl (wahrscheinlich mit Ausscheidung über die Galle). In Stuhl und Urin wurde A771726 36 Tage nach einmaliger Anwendung des Arzneimittels bestimmt. Im Urin waren die wichtigsten Stoffwechselelemente Glucuronide, Leflunomid-Derivate (hauptsächlich in Proben der ersten 24 Stunden) und Oxanilsäure (Derivat A771726). Im Stuhl wurde hauptsächlich A771726 nachgewiesen.

Bei oraler Anwendung von Aktivkohle oder Cholestyramin-Suspension waren die Ausscheidungsrate und die Rate von A771726 signifikant erhöht und seine Plasmawerte verringert. Es wird angenommen, dass dieser Effekt durch die Dialyse im Magen-Darm-Trakt oder eine Unterbrechung der Verwertung in Leber und Dünndarm entsteht.

Dosierung und Verabreichung

Die Therapie muss unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden.

Die Behandlung beginnt mit der oralen Verabreichung einer Schockdosis von 0,1 g. Sie wird 3 Tage lang einmal täglich eingenommen. Die Erhaltungsdosis beträgt bei rheumatoider Arthritis 10–20 mg (einmal täglich) und bei Psoriasis-Arthritis 20 mg (einmal täglich).

Die Entwicklung einer therapeutischen Wirkung wird häufig nach 1–1,5 Monaten bemerkt und ihre Zunahme hält bis zu 4–6 Monate an.

• Anwendung für Kinder

Leflutab wird nicht bei Personen unter 18 Jahren angewendet – es liegen keine Informationen zur Sicherheit und therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels bei juveniler rheumatoider Arthritis vor.

Verwenden Leflutab Sie während der Schwangerschaft

Die Anwendung des Medikaments während der Stillzeit oder Schwangerschaft ist verboten. Vor Beginn der Therapie sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Männer, die das Medikament anwenden, sollten vor der fetotoxischen Wirkung des Medikaments und der Notwendigkeit einer Verhütung gewarnt werden.

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen gehören:

• schwere Überempfindlichkeit gegen Leflunomid oder zusätzliche Bestandteile des Arzneimittels;
• schwere Formen der Immunschwäche (zum Beispiel AIDS);
• Leberfunktionsstörung;
• erhebliche Störungen der hämatopoetischen Prozesse im Knochenmark, schwere Leukopenie oder Thrombozytopenie und Anämie in Verbindung mit anderen Faktoren (ausgenommen rheumatoide Arthritis);
• schwerer Befall, der nicht kontrolliert werden kann;
• schweres Stadium der Hypoproteinämie (zum Beispiel während des nephrotischen Syndroms);
• mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung mit der Anwendung bei solchen Erkrankungen);
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel verwenden.

Nebenwirkungen Leflutab

Hauptnebenwirkungen:

• Magen-Darm-Erkrankungen: Übelkeit, Erkrankungen der Mundschleimhaut (Geschwüre an den Lippen, aphthöse Stomatitis), weicher Stuhl, Schmerzen im Bauchfell und Appetitlosigkeit sowie Hepatitis, Cholestase mit Gelbsucht, Pankreatitis und schwere Stadien von Lebererkrankungen (Insuffizienz oder aktive Phase der Nekrose);
• Probleme mit hämatopoetischen Prozessen: Leukopenie oder Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anämie und Eosinophilie;
• CVS-Dysfunktion: schwerer oder mäßiger Blutdruckanstieg und Vaskulitis;
• Veränderungen der Stoffwechselprozesse: Hypokaliämie, Asthenie und Gewichtsverlust;
• Probleme mit der Atemaktivität: interstitielle Prozesse (einschließlich Lungenentzündung);
• neurologische Störungen: Schwindel, Geschmacksstörungen, Parästhesien, Asthenie, Polyneuropathie, Angstzustände und Kopfschmerzen;
• Epidermisläsionen: schwere Alopezie, Trockenheit der Epidermis, Ekzeme, Allergien und Erythema multiforme;
• Störungen im Zusammenhang mit der Funktion des Bewegungsapparates: Entzündung oder Riss der Sehnen;
• Infektionen: schwere Infektionsformen (auch opportunistischer Art) und Sepsis.

Überdosis

Bei einer Vergiftung treten Schmerzen im Bauchbereich, Leukopenie, Durchfall, Anämie und eine Erhöhung der intrahepatischen Tests auf.

Die Medikation wird abgesetzt und es kommen Sorbentien mit Cholestyramin zum Einsatz.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Die Schwere der Nebenwirkungen kann durch die kürzlich erfolgte oder gleichzeitige Anwendung hämatotoxischer oder hepatotoxischer Substanzen sowie durch die Einnahme von Medikamenten nach der Leflunomid-Gabe verstärkt werden, wenn die für die vollständige Elimination benötigte Zeit nicht berücksichtigt wird. Daher sollten Leberenzyme und hämatologische Werte in der Anfangsphase nach der Umstellung engmaschig überwacht werden.

Impfprozesse.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte nicht durchgeführt werden. Ist eine solche Impfung nach Absetzen des Arzneimittels geplant, ist die lange Halbwertszeit von Leflunomid zu berücksichtigen.

Warfarin und andere indirekte Gerinnungsmittel.

Es liegen Informationen über einen Anstieg der PT-Werte bei kombinierter Anwendung des Arzneimittels mit Warfarin vor. In klinischen Tests mit A771726 wurde eine Wechselwirkung pharmakokinetischer Parameter mit Warfarin festgestellt. Daher ist bei kombinierter Anwendung mit Warfarin oder einem anderen Cumarin-Antikoagulans eine engmaschige Überwachung der MHB-Werte erforderlich.

GCS oder NSAIDs.

In Fällen, in denen der Patient bereits GCS oder NSAIDs verwendet, kann deren Verwendung nach Beginn der Leflutab-Behandlung verlängert werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unter Leflunomid.

Aktivkohlesuspension oder Cholestyramin.

Personen, die Leflunomid einnehmen, sollten die oben genannten Substanzen nicht einnehmen, da sie einen signifikanten und sehr schnellen Abfall der Plasmaspiegel von A771726 verursachen. Dieser Effekt wird vermutlich durch eine Unterbrechung der Verwertung des Elements in Leber und Dünndarm oder durch die Dialyse von A771726 im Magen-Darm-Trakt verursacht.

Wirkstoffe, die die Aktivität des Hämoproteins P450 induzieren oder hemmen.

Separate In-vitro-Tests mit intrahepatischen Mikrosomen haben gezeigt, dass Hämoprotein P450 (CYP) 1A2 sowie 2C19 und 3A4 an den Stoffwechselprozessen von Leflunomid beteiligt sind.

Bei Verabreichung einer Einzeldosis des Arzneimittels an Personen, die mehrere Dosen Rifampicin (das unspezifisch die Wirkung des Hämoproteins P450 induziert) erhalten hatten, stiegen die Cmax-Werte von A771726 um etwa 40 %, während der AUC-Wert nahezu unverändert blieb. Der Mechanismus dieser Reaktion ist noch nicht geklärt.

Auswirkungen von Leflunomid auf andere Arzneimittel.

Wirkungen im Vergleich zu Repaglinid (ein CYP2C8-Substrat).

Die mittleren Cmax- und AUC-Werte der Substanz stiegen bei wiederholter Gabe von A771726 um das 1,7- bzw. 2,4-Fache. Dies deutet darauf hin, dass das Element A771726 das Enzym CYP2C8 in vivo hemmt. Der Zustand von Personen, die Arzneimittel einnehmen, deren Stoffwechselprozesse unter Beteiligung von CYP2C8 ablaufen (darunter neben Repaglinid auch Pioglitazon mit Paclitaxel oder Rosiglitazon), muss überwacht werden, da diese eine stärkere Wirkung haben können.

Die Wirkung, die auf Koffein ausgeübt wird (ist ein Substrat des CYP1A2-Elements).

Bei wiederholter Gabe von A771726 verringerten sich die mittleren Cmax- und AUC-Werte der Substanz um 18 % bzw. 55 %. Daraus lässt sich schließen, dass A771726 die Wirkung von CYP1A2 unter In-vivo-Bedingungen schwach induzieren kann. Daher sollten Substanzen, deren Metabolismus mit dem CYP1A2-Element assoziiert ist (darunter Alosetron mit Duloxetin, Tizanidin und Theophyllin), mit großer Vorsicht angewendet werden, da ihre Wirksamkeit abgeschwächt werden kann.

Auswirkungen auf OATP-Element-3-Substrate.

Bei wiederholter Gabe von A771726 wurde ein Anstieg der Cefaclor-Mittelwerte – Cmax (um das 1,43-Fache) und AUC (um das 1,54-Fache) beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass das Element A771726 die OATP 3-Aktivität in vivo hemmt. Aus diesem Grund ist Leflutab in Kombination mit Substraten der Substanz OATP 3 (neben Cefaclor gehören dazu Ciprofloxacin, Methotrexat mit Benzylpenicillin, Zidovudin mit Indomethacin, Cimetidin und Ketoprofen sowie Furosemid) mit äußerster Vorsicht anzuwenden.

Effekte, die sich in Bezug auf Substrate des Brustkrebs-Resistenzproteins BCRP oder der OATP-Komponenten P1B1/B3 entwickeln.

Bei wiederholter Gabe von Portionen von A771726 wurde ein Anstieg der mittleren Cmax-Werte sowie der AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-Fache) beobachtet. Dieser Anstieg hatte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase. Bei gleichzeitiger Gabe des Arzneimittels sollte die Tagesdosis von Rosuvastatin maximal 10 mg betragen.

Vorsicht ist auch bei der Anwendung anderer BCRP-Wirkstoffe (einschließlich Sulfasalazin, Doxorubicin mit Methotrexat, Daunorubicin und Topotecan) und OATP-Substraten geboten, insbesondere bei solchen, die die HMG-CoA-Reduktase hemmen (einschließlich Pravastatin mit Rifampicin, Simvastatin und Repaglinid mit Atorvastatin sowie Nateglinid). Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um Anzeichen einer Überexposition gegenüber den oben genannten Arzneimitteln zu erkennen und deren Dosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Auswirkungen auf die orale Kontrazeption (Ethinylestradiol 0,03 mg und Levonorgestrel 0,15 mg).

Bei wiederholter Anwendung des Elements A771726 wurde ein Anstieg der mittleren Cmax-Werte sowie der AUC für Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-Fache) und Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. 1,41-Fache) beobachtet. Obwohl keine negativen Auswirkungen auf die kontrazeptive Wirksamkeit festgestellt wurden, sollte die Art des verwendeten OC berücksichtigt werden.

Wirkung im Vergleich zu Warfarin.

Bei der Kombination von A771726 mit Warfarin wurde eine Senkung der INR-Spitzenwerte um 25 % beobachtet (im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin). Daher ist bei diesen Kombinationen eine sorgfältige Überwachung der INR-Werte erforderlich.

Lagerbedingungen

Leflutab sollte außerhalb der Reichweite von Kleinkindern in einem fest verschlossenen Behälter aufbewahrt werden, um das Eindringen von Feuchtigkeit zu verhindern.

Haltbarkeit

Leflutab kann innerhalb eines Zeitraums von 30 Monaten ab Herstellungsdatum des Arzneimittels verwendet werden.

Analoga

Das Analogon des Medikaments ist das Medikament Arava.