Panhypopituitarismus - Informationsübersicht

Panhypopituitarismus bezeichnet ein endokrines Defizitsyndrom, das zu einem teilweisen oder vollständigen Funktionsverlust der Hypophyse führt. Patienten weisen ein sehr vielfältiges Krankheitsbild auf, dessen Auftreten auf einen Mangel an bestimmten Tropenhormonen (Hypopituitarismus) zurückzuführen ist. Die Diagnose umfasst spezifische Laboruntersuchungen zur Messung der Basalwerte der Hypophysenhormone und ihrer Werte nach verschiedenen Provokationstests. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache der Erkrankung, besteht aber in der Regel aus der chirurgischen Entfernung des Tumors und der Verabreichung einer Substitutionstherapie.

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Ursachen für eine verminderte Hypophysenfunktion

Ursachen, die direkt mit der Hypophyse zusammenhängen (primärer Hypopituitarismus)

• Tumoren:
  • Hypophysenadenome.
  • Kraniopharyngeome
• Infarkt oder ischämische Nekrose des Hypophysengewebes:
• Hämorrhagischer Infarkt (Schlaganfall oder Hypophysenruptur) – postpartal (Sheehan-Syndrom) oder im Zusammenhang mit Diabetes mellitus oder Sichelzellenanämie.
• Gefäßthrombose oder Aneurysma, insbesondere der inneren Halsschlagader
• Infektiöse und entzündliche Prozesse: Meningitis (tuberkulöse Ätiologie, durch andere Bakterien verursacht, Pilz- oder Malaria-Ätiologie). Hypophysenabszesse. Sarkoidose
• Infiltrative Prozesse: Hämochromatose.
• Langerhans-Zell-Granulomatose (Histiozytose - Hand-Schuler-Christian-Krankheit)
• Idiopathischer, isolierter oder multipler Hypophysenhormonmangel
• Iatrogen:
• Strahlentherapie.
• Operative Entfernung
• Autoimmunfunktionsstörung der Hypophyse (lymphozytäre Hypophysitis)

Ursachen, die in direktem Zusammenhang mit einer Pathologie des Hypothalamus stehen (sekundärer Hypopituitarismus)

• Hypothalamustumoren:
  • Epidendymome.
  • Meningeome.
  • Tumormetastasen.
  • Pinealom (Tumor der Zirbeldrüse)
• Entzündliche Prozesse wie Sarkoidose
• Isolierter oder multipler hypothalamischer Neurohormonmangel
• Operation am Hypophysenstiel
• Trauma (manchmal verbunden mit Schädelbasisfrakturen)

Andere Ursachen für Panhypopituitarismus

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Symptome eines Panhypopituitarismus

Alle klinischen Anzeichen und Symptome stehen in direktem Zusammenhang mit der unmittelbaren Ursache dieser Erkrankung und sind mit dem sich entwickelnden Mangel oder dem vollständigen Fehlen der entsprechenden Hypophysenhormone verbunden. Die Manifestationen machen sich in der Regel schleichend bemerkbar und sind für den Patienten nicht wahrnehmbar; gelegentlich ist die Erkrankung durch akute und lebhafte Manifestationen gekennzeichnet.

In der Regel sinkt zuerst die Menge an Gonadotropinen, dann GH und schließlich TSH und ACTH. Es gibt jedoch Fälle, in denen zuerst TSH und ACTH sinken. Ein ADH-Mangel ist selten die Folge einer primären Hypophysenerkrankung und tritt am häufigsten bei Schäden am Hypophysenstiel und Hypothalamus auf. Bei einem vollständigen Mangel an Hypophysenhormonen (Panhypopituitarismus) nimmt die Funktion aller endokrinen Zieldrüsen ab.

Ein Mangel an luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) der Hypophyse bei Kindern führt zu einer verzögerten sexuellen Entwicklung. Bei Frauen vor der Menopause entwickelt sich Amenorrhoe, die Libido nimmt ab, sekundäre Geschlechtsmerkmale verschwinden und es kommt zu Unfruchtbarkeit. Bei Männern kommt es zu erektiler Dysfunktion, Hodenatrophie, verminderter Libido, dem Verschwinden sekundärer Geschlechtsmerkmale und einer Abnahme der Spermatogenese mit nachfolgender Unfruchtbarkeit.

Ein GH-Mangel kann zu Müdigkeit beitragen, verläuft aber bei Erwachsenen meist asymptomatisch und klinisch nicht nachweisbar. Die Hypothese, dass GH-Mangel Arteriosklerose beschleunigt, ist nicht bewiesen. TSH-Mangel führt zu einer Schilddrüsenunterfunktion mit Symptomen wie Gesichtsschwellungen, Heiserkeit, Bradykardie und erhöhter Kälteempfindlichkeit. ACTH-Mangel führt zu einer verminderten Nebennierenrindenfunktion und den entsprechenden Symptomen (Müdigkeit, Impotenz, verminderte Stresstoleranz und Infektabwehr). Hyperpigmentierung, charakteristisch für eine primäre Nebenniereninsuffizienz, wird bei ACTH-Mangel nicht nachgewiesen.

Eine Schädigung des Hypothalamus, die zu Hypopituitarismus führt, kann auch zu einer Störung des Appetitkontrollzentrums führen, was ein Syndrom ähnlich der Anorexia nervosa zur Folge hat.

Das Sheehan-Syndrom, das bei Frauen in der postpartalen Phase auftritt, ist eine Folge einer Hypophysennekrose infolge von Hypovolämie und Schock, die während der Wehen plötzlich auftraten. Nach der Geburt haben Frauen keine Milch mehr, und Patientinnen klagen möglicherweise über erhöhte Müdigkeit und Haarausfall im Schambereich und in den Achselhöhlen.

Ein Hypophysenapoplex ist ein umfassender Symptomkomplex, der entweder als Folge eines hämorrhagischen Infarkts der Drüse, vor dem Hintergrund unveränderten Hypophysengewebes oder, häufiger, einer Kompression des Hypophysengewebes durch einen Tumor auftritt. Akute Symptome sind starke Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Fieber, Gesichtsfeldausfälle und Lähmung der Okulomotorikmuskulatur. Die entstehende Schwellung kann den Hypothalamus komprimieren, was zu einer somnolenten Bewusstseinsstörung oder zum Koma führen kann. Hypophysenfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades können plötzlich auftreten, und der Patient kann aufgrund eines Mangels an ACTH und Cortisol einen Kollaps erleiden. Häufig ist Blut im Liquor vorhanden, und die MRT zeigt Anzeichen einer Blutung.

Diagnose von Panhypopituitarismus

Die klinischen Symptome sind oft unspezifisch und die Diagnose muss bestätigt werden, bevor dem Patienten eine lebenslange Ersatztherapie empfohlen wird.

Funktionsstörungen der Hypophyse lassen sich an klinischen Anzeichen neurogener Anorexie, chronischer Lebererkrankung, Muskeldystrophie, autoimmunem polyendokrinen Syndrom und Erkrankungen anderer endokriner Organe erkennen. Das klinische Bild kann besonders verwirrend sein, wenn die Funktion mehrerer endokriner Organe gleichzeitig eingeschränkt ist. Strukturelle Erkrankungen der Hypophyse und ein neurohormoneller Mangel sollten nachgewiesen werden.

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Zur Visualisierung erforderliche Beispiele

Alle Patienten sollten positive Ergebnisse in der hochauflösenden CT oder MRT mit speziellen Kontrastmitteln aufweisen (um strukturelle Anomalien wie Hypophysenadenomen auszuschließen). Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die in einigen spezialisierten Zentren eingesetzt wird, wird in der klinischen Routine selten durchgeführt. Wenn eine moderne neuroradiologische Untersuchung nicht möglich ist, kann eine einfache laterale Cone-Beam-Kraniographie der Sella turcica ein Hypophysenmakroadenom mit einem Durchmesser von über 10 mm nachweisen. Eine zerebrale Angiographie ist nur dann indiziert, wenn andere diagnostische Tests auf paraselläre Gefäßanomalien oder Aneurysmen hinweisen.

Differentialdiagnose des generalisierten Hypopituitarismus mit anderen Krankheiten

Pathologie	Differentialdiagnostische Kriterien
Neurogene Anorexie	Vorherrschend bei Frauen, Kachexie, abnormer Appetit auf Nahrungsaufnahme und unzureichende Einschätzung des eigenen Körpers, Erhaltung der sekundären Geschlechtsmerkmale, mit Ausnahme von Amenorrhoe, erhöhte Basalwerte von GH und Cortisol
Alkoholische Lebererkrankung oder Hämochromatose	Nachgewiesene Lebererkrankung, entsprechende Laborparameter
Dystrophische Myotonie	Fortschreitende Schwäche, vorzeitiger Haarausfall, Katarakt, äußere Anzeichen beschleunigten Wachstums, entsprechende Laborparameter
Polyendokrines Autoimmunsyndrom	Angemessene Werte von Hypophysenhormonen

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Labordiagnostik

Das diagnostische Arsenal sollte vor allem Tests auf THG- und ACTH-Mangel umfassen, da beide neurohormonellen Mangelerscheinungen eine langfristige, lebenslange Therapie erfordern. Tests auf andere Hormone werden unten beschrieben.

Die Werte von freiem T4 und TSH sollten bestimmt werden. Bei generalisiertem Hypopituitarismus sind die Werte beider Hormone in der Regel niedrig. Es kann Fälle geben, in denen der TG-Spiegel normal und der T4-Spiegel niedrig ist. Im Gegensatz dazu deutet ein hoher TG-Spiegel mit niedrigem freien T4-Spiegel auf eine primäre Schilddrüsenerkrankung hin.

Die intravenöse Bolusgabe von synthetischem Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) in einer Dosis von 200–500 µg über 15–30 Sekunden kann helfen, Patienten mit hypothalamischen Erkrankungen und damit einhergehender Hypophysenfunktionsstörung zu identifizieren. Dieser Test wird in der klinischen Praxis jedoch selten eingesetzt. Die Plasma-TSH-Werte werden üblicherweise 0, 20 und 60 Minuten nach der Injektion bestimmt. Bei normaler Hypophysenfunktion sollte der Plasma-TSH-Spiegel auf über 5 IU/l ansteigen und 30 Minuten nach der Injektion seinen Höhepunkt erreichen. Bei Patienten mit hypothalamischen Erkrankungen kann ein verzögerter Anstieg des Plasma-TSH auftreten. Allerdings kommt es auch bei manchen Patienten mit primärer Hypophysenerkrankung zu einem verzögerten Anstieg der TSH-Werte.

Der Serumkortisolspiegel allein ist kein zuverlässiger Indikator für eine Funktionsstörung der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. Daher sollte einer von mehreren Provokationstests in Betracht gezogen werden. Ein Test zur Beurteilung der ACTH-Reserve (und auch ein guter Indikator für die GH- und Prolaktinreserve) ist der Insulintoleranztest. Kurz wirkendes Insulin in einer Dosis von 0,1 U/kg Körpergewicht wird über 15–30 Sekunden intravenös injiziert und anschließend werden (vor der Insulinverabreichung) sowie 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten nach der Injektion die GH-, Kortisol- und Basalglukosewerte des venösen Blutes untersucht. Wenn der venöse Blutzuckerspiegel unter 40 mg/ml (weniger als 2,22 mmol/l) fällt oder Symptome einer Hypoglykämie auftreten, sollte der Kortisolspiegel auf etwa > 7 μg/ml oder > 20 μg/ml ansteigen.

(VORSICHT: Dieser Test ist bei Patienten mit nachgewiesenem Panhypopituitarismus oder Diabetes mellitus sowie bei älteren Menschen riskant und bei Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit oder Epilepsie kontraindiziert. Der Test muss unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden.)

Normalerweise führt der Test nur zu vorübergehender Dyspnoe, Tachykardie und Angstzuständen. Wenn Patienten über Herzklopfen oder Ohnmacht klagen oder einen Anfall erleiden, sollte der Test sofort durch die schnelle intravenöse Verabreichung von 50 ml einer 50%igen Glucoselösung abgebrochen werden. Die Ergebnisse des Insulintoleranztests allein erlauben keine Unterscheidung zwischen primärer (Morbus Addison) und sekundärer (Hypopituitarismus) Nebenniereninsuffizienz. Diagnostische Tests, die eine solche Differentialdiagnose und die Beurteilung der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse ermöglichen, werden weiter unten nach der Beschreibung des Morbus Addison beschrieben. Eine Alternative zum oben beschriebenen Provokationstest ist der Corticotropin-Releasing-Hormon (CRF)-Test. CRF wird in einer Dosis von 1 µg/kg intravenös per Jetstream verabreicht. Die Plasma-ACTH- und Cortisolspiegel werden 15 Minuten vor der Injektion sowie 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten danach gemessen. Zu den Nebenwirkungen zählen vorübergehende Gesichtsrötung, metallischer Geschmack im Mund und vorübergehende Hypotonie.

Der Prolaktinspiegel wird üblicherweise gemessen und ist bei einem großen Hypophysentumor oft fünfmal höher als normal, selbst wenn die Tumorzellen kein Prolaktin produzieren. Der Tumor komprimiert den Hypophysenstiel mechanisch und verhindert so die Freisetzung von Dopamin, was wiederum die Produktion und Freisetzung von Prolaktin durch die Hypophyse hemmt. Patienten mit einer solchen Hyperprolaktinämie leiden häufig an sekundärem Hypogonadismus.

Die Messung der basalen LH- und FSH-Spiegel ist die optimale Methode, um einen Hypopituitarismus bei postmenopausalen Frauen festzustellen, die keine exogenen Östrogene verwenden, da bei diesen Frauen die zirkulierenden Gonadotropinkonzentrationen typischerweise hoch sind (> 30 mIU/ml). Obwohl die Gonadotropinspiegel bei anderen Patientinnen mit Panhypopituitarismus tendenziell niedrig sind, liegen ihre Werte immer noch im normalen Bereich. Die Spiegel beider Hormone sollten als Reaktion auf 100 µg intravenöses Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) ansteigen, wobei LH etwa 30 und FSH 40 Minuten nach der GnRH-Gabe ihren Höhepunkt erreichen. Im Fall einer Hypothalamus-Hypophysen-Dysfunktion kann die GnRH-Gabe jedoch normal, vermindert oder gar nicht ansprechen. Die Durchschnittswerte der erhöhten LH- und FSH-Spiegel als Reaktion auf eine GnRH-Stimulation variieren stark. Daher ermöglicht die Durchführung eines exogenen Stimulationstests mit GnRH keine genaue Unterscheidung zwischen primären Hypothalamusstörungen und primären Hypophysenerkrankungen.

Ein Screening auf GH-Mangel wird bei Erwachsenen nicht empfohlen, es sei denn, eine GH-Therapie ist vorgesehen (z. B. bei Patienten mit Hypophyseninsuffizienz, die wegen unerklärlichem Verlust an Muskelkraft und Lebensqualität mit einer Totalersatztherapie behandelt werden). Ein GH-Mangel wird vermutet, wenn zwei oder mehr Hypophysenhormone fehlen. Da die zirkulierenden GH-Spiegel je nach Tageszeit und anderen Faktoren stark schwanken und daher schwer zu interpretieren sind, wird im Labor der insulinähnliche Wachstumsfaktor (IGF-1) verwendet, der das zirkulierende GH widerspiegelt. Niedrige IGF-1-Spiegel weisen auf einen GH-Mangel hin, normale Werte schließen ihn jedoch nicht aus. In diesem Fall kann ein Provokationstest der GH-Freisetzung notwendig sein.

Die wirksamste Methode zur Beurteilung der Hypophysenfunktion ist die Auswertung der Laborreaktion auf die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Hormone. GH-Releasing-Hormon (1 μg/kg), Corticotropin-Releasing-Hormon (1 μg/kg), Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) (200 μg/kg) und Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) (100 μg/kg) werden zusammen 15–30 s lang intravenös per Jetstream verabreicht. Dann werden in bestimmten gleichen Zeitabständen 180 Minuten lang die Werte von venösem Blutzucker, Cortisol, GH, THG, Prolaktin, LH, FSH und ACTH gemessen. Die endgültige Rolle dieser Releasing-Faktoren (Hormone) bei der Beurteilung der Hypophysenfunktion wird noch geklärt. Die Interpretation der Werte aller Hormone in diesem Test ist dieselbe wie zuvor für jedes einzelne beschrieben.

Behandlung von Panhypopituitarismus

Die Behandlung besteht in einer Hormonersatztherapie der entsprechenden endokrinen Drüsen, deren Funktion eingeschränkt ist. Bei Erwachsenen bis einschließlich 50 Jahren wird GH-Mangel manchmal mit einer subkutanen GH-Dosis von 0,002–0,012 mg/kg Körpergewicht einmal täglich behandelt. Besonders wichtig bei der Behandlung sind eine verbesserte Ernährung, der Aufbau von Muskelmasse und die Bekämpfung von Fettleibigkeit. Die Hypothese, dass eine GH-Ersatztherapie die Beschleunigung der durch GH-Mangel verursachten systemischen Atherosklerose verhindert, wurde nicht bestätigt.

In Fällen, in denen Hypopituitarismus durch einen Hypophysentumor verursacht wird, sollte zusammen mit einer Substitutionstherapie eine angemessene spezifische Behandlung des Tumors verordnet werden. Die therapeutische Taktik im Falle der Entwicklung solcher Tumoren ist umstritten. Bei kleinen Tumoren, die kein Prolaktin sezernieren, empfehlen die meisten anerkannten Endokrinologen deren transsphenoidale Resektion. Die meisten Endokrinologen halten Dopaminagonisten wie Bromocriptin, Pergolid oder lang wirkendes Cabergolin für durchaus akzeptabel, um die medikamentöse Therapie von Prolaktinomen unabhängig von ihrer Größe einzuleiten. Bei Patienten mit Hypophysenmakroadenomen (> 2 cm) und deutlich erhöhten zirkulierenden Prolaktinspiegeln im Blut kann zusätzlich zur Dopaminagonistentherapie eine Operation oder Strahlentherapie erforderlich sein. Eine Hochspannungsbestrahlung der Hypophyse kann in eine komplexe Therapie einbezogen oder eigenständig angewendet werden. Bei großen Tumoren mit suprasellärem Wachstum ist eine vollständige chirurgische Entfernung des Tumors, entweder transsphenoidal oder transfrontal, möglicherweise nicht möglich; In diesem Fall ist eine Hochspannungsstrahlentherapie gerechtfertigt. Bei einem Hypophysenapoplex ist eine notfallmäßige chirurgische Behandlung gerechtfertigt, wenn pathologische Bereiche sichtbar werden oder eine Lähmung der Augenmuskulatur plötzlich auftritt oder wenn die Somnolenz bis hin zur Entwicklung eines komatösen Zustands aufgrund der Entwicklung einer Hypothalamuskompression zunimmt. Und obwohl therapeutische Taktiken mit hohen Dosen von Glukokortikoiden und einer allgemeinen Kräftigungsbehandlung in einigen Fällen ausreichend sein können, wird dennoch eine sofortige transsphenoidale Dekompression des Tumors empfohlen.

Bei niedrigem Hypophysenhormonspiegel können auch Operationen und Strahlentherapie eingesetzt werden. Bei Patienten unter Strahlentherapie kann die endokrine Funktion der betroffenen Hypophysenbereiche über viele Jahre abnehmen. Der Hormonstatus sollte nach einer solchen Behandlung jedoch regelmäßig überprüft werden, vorzugsweise unmittelbar nach drei Monaten, dann nach sechs Monaten und anschließend jährlich. Eine solche Überwachung sollte mindestens eine Schilddrüsen- und Nebennierenfunktionsprüfung umfassen. Patienten können auch Sehstörungen im Zusammenhang mit einer Fibrose der Sehnervenkreuzung entwickeln. Sella-turcica-Aufnahmen und Aufnahmen der betroffenen Hypophysenbereiche sollten über einen Zeitraum von zehn Jahren mindestens alle zwei Jahre durchgeführt werden, insbesondere bei Vorhandensein von Resttumorgewebe.