Polymyalgia rheumatica

Polymyalgia rheumatica (PMR) ist eine rheumatische Erkrankung, die durch Schmerzen und Steifheit in Nacken, Schultern und Hüften gekennzeichnet ist. Die Erkrankung tritt häufiger bei Erwachsenen über 50 Jahren auf. Es handelt sich um eine entzündliche Erkrankung, die mit einer erhöhten Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und einem erhöhten C-reaktiven Protein (CRP) einhergeht. Eine Riesenzellarteriitis (GCA) kann gleichzeitig mit Patienten mit Polymyalgia rheumatica auftreten und/oder sich bei diesen entwickeln. Einige Autoren betrachten die Riesenzellarteriitis als eine extreme Ausprägung desselben Krankheitsspektrums wie die Polymyalgia rheumatica. Die Herausforderungen bei der Behandlung der PMR liegen in der korrekten Diagnose und der geeigneten Behandlung, die eine langfristige Nachbeobachtung erfordert. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Ursachen, die Pathophysiologie und die Manifestationen der Polymyalgia rheumatica. [ 1 ]

Epidemiologie

Die jährliche Inzidenz von Polymyalgia rheumatica pro 100.000 Einwohner ab 50 Jahren liegt bei überwiegend weißer Bevölkerung zwischen 58 und 96. Die Inzidenzraten steigen mit dem Alter bis zu 80 Jahren an. [ 2 ], [ 3 ] PMR gilt nach rheumatoider Arthritis in einigen überwiegend weißen Bevölkerungsgruppen als die zweithäufigste entzündliche Autoimmunerkrankung des rheumatischen Formenkreises. In der schwarzen, asiatischen und hispanischen Bevölkerung ist Polymyalgia rheumatica deutlich seltener.

Ursachen Polymyalgia rheumatica

Die Ätiologie der Polymyalgia rheumatica ist nicht gut verstanden.

Eine familiäre Häufung von PMR deutet auf eine genetische Prädisposition hin.[ 4 ] HLA-Klasse-II-Allele werden mit PMR in Zusammenhang gebracht, und das am häufigsten korrelierte Allel unter ihnen ist HLA-DRB1*04, das in bis zu 67 % der Fälle beobachtet wird.[ 5 ] Genetische Polymorphismen der ICAM-1-, RANTES- und IL-1-Rezeptoren scheinen in einigen Populationen ebenfalls eine Rolle bei der Pathogenese von PMR zu spielen.[ 6 ]

Es gibt Berichte über eine erhöhte Inzidenz von PMR zusammen mit RCA während Mykoplasmenpneumonie- und Parvovirus-B19- Epidemien in Dänemark, was auf eine mögliche Rolle der Infektion in der Ätiopathogenese hindeutet.[ 7 ] Auch das Epstein-Barr-Virus (EBV) wurde als möglicher Auslöser der Polymyalgia rheumatica vorgeschlagen.[ 8 ] Mehrere andere Studien haben die Hypothese einer infektiösen Ätiologie jedoch nicht gestützt.[ 9 ],[ 10 ]

Es gibt auch Berichte über einen Zusammenhang zwischen PMR und Divertikulitis, was darauf hindeuten könnte, dass eine veränderte Mikrobiota und eine chronische Darmentzündung bei der Immunpathogenese der Krankheit eine Rolle spielen.[ 11 ]

Es gibt auch eine Fallserie von zuvor gesunden Patienten, die nach einer Grippeimpfung eine GCA/PMR entwickelten.[ 12 ] Impfstoffadjuvantien können Autoimmunreaktionen auslösen, die ein Adjuvans-induziertes Autoimmun-/Entzündungssyndrom (ASIA) verursachen, das ähnliche klinische Merkmale wie die Polymyalgia rheumatica aufweisen kann.

Pathogenese

Polymyalgia rheumatica ist eine immunvermittelte Erkrankung, bei der erhöhte Entzündungsmarker zu den häufigsten Symptomen zählen. IL-6 scheint eine zentrale Rolle bei der Vermittlung von Entzündungen zu spielen. [ 13 ] Interferon (IFN) kann in der Biopsie der Schläfenarterie bei Patienten mit RZA, jedoch nicht bei Patienten mit PMR, nachgewiesen werden, was auf seine Rolle bei der Entstehung von Arteriitis hindeutet. [ 14 ] Erhöhte IgG4-Werte wurden bei Patienten mit PMR, seltener jedoch bei Patienten mit RZA, festgestellt. [ 15 ] In derselben Studie wurde eine erhöhte Anzahl von Patienten mit Symptomen einer Polymyalgia rheumatica und ohne erhöhte IgG4-Werte festgestellt, die zusätzlich an RZA litten.

Patienten mit Polymyalgia rheumatica weisen im Vergleich zu gesunden Erwachsenen eine geringere Anzahl zirkulierender B-Zellen auf. Die Anzahl der zirkulierenden B-Zellen korreliert umgekehrt proportional zur BSG und dem CRP. Diese veränderte B-Zell-Verteilung könnte zur IL-6-Reaktion bei PMR beitragen.[ 16 ] Autoantikörper, die eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen, sind kein Merkmal der Polymyalgia rheumatica. Patienten mit PMR weisen eine verringerte Anzahl von Treg- und Th1-Zellen und eine erhöhte Anzahl von TH17-Zellen auf.[ 17 ] Eine erhöhte Expression der Toll-like-Rezeptoren 7 und 9 in peripheren Blutmonozyten deutet ebenfalls auf eine Rolle der angeborenen Immunität in der Pathogenese hin.[ 18 ]

Symptome Polymyalgia rheumatica

Polymyalgia rheumatica ist gekennzeichnet durch symmetrische Schmerzen und Steifheit in und um Schultern, Nacken und Hüftgürtel. Die Schmerzen und die Steifheit sind morgens sowie nach Ruhe oder längerer Inaktivität stärker. Häufig ist die Schulterbeweglichkeit eingeschränkt. Patienten klagen häufig über Schmerzen und Steifheit in Unterarmen, Hüften, Oberschenkeln sowie im oberen und unteren Rücken. Die Symptome treten schnell auf, meist innerhalb von einem Tag bis zwei Wochen. Dies beeinträchtigt die Lebensqualität, da die Schmerzen den nächtlichen Schlaf und alltägliche Aktivitäten wie Aufstehen, Duschen, Haarekämmen, Autofahren usw. beeinträchtigen können.

Die mit Polymyalgia rheumatica verbundenen Schmerzen und Steifheit sind höchstwahrscheinlich auf eine Entzündung der Schulter- und Hüftgelenke und in den oberen Extremitäten auf die subacromialen, subdeltoiden und trochanterischen Schleimbeutel zurückzuführen.[ 19 ] Fast die Hälfte der Patienten weist systemische Symptome auf, wie Müdigkeit, Unwohlsein, Anorexie, Gewichtsverlust oder leichtes Fieber.[ 20 ] Anhaltend hohes Fieber ist bei Polymyalgia rheumatica ungewöhnlich und sollte den Verdacht auf Riesenzellarteriitis wecken.[ 21 ]

Auch periphere Befunde sind bei Arthritis häufig und treten bei bis zu einem Viertel der Patienten auf. Weitere periphere Symptome wie Karpaltunnelsyndrom, Schwellungen der distalen Extremitäten mit Ödemen und distale Sehnenscheidenentzündung können vorhanden sein. Arthritis führt nicht zu Erosionen, Deformitäten oder der Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis.[ 22 ] Schwellungen der distalen Extremitäten mit Ödemen reagieren schnell auf Glukokortikoide.[ 23 ]

Bei der körperlichen Untersuchung zeigt sich meist ein diffuser Druckschmerz in der gesamten Schulter, der nicht auf spezifische Strukturen lokalisiert ist. Der Schmerz schränkt in der Regel den aktiven Bewegungsumfang der Schulter ein; der passive Bewegungsumfang kann bei genauerer Untersuchung normal sein. Auch eine schmerzbedingte Bewegungseinschränkung von Nacken und Hüfte ist häufig. Muskelschmerzen im Nacken, in den Armen und Oberschenkeln können vorhanden sein. Auch wenn der Patient über unspezifische Schwäche klagt, ist die Muskelkraft bei genauerer Untersuchung meist normal.

Riesenzellarteriitis und Polymyalgia rheumatica

PMR und RZA treten häufig komorbid auf, und bei 20 % der Patienten mit PMR wird später eine RZA diagnostiziert. Bei einer bioptisch nachgewiesenen Riesenzellarteriitis finden sich in bis zu 50 % der Fälle Merkmale einer Polymyalgia rheumatica.

In einer Studie mit Patienten mit Polymyalgia rheumatica mit Persistenz klassischer Symptome, jedoch ohne kraniale RCA-ähnliche Symptome, ergaben PET/CT-Scans bei 60,7 % einen positiven Befund für eine Großgefäßvaskulitis. Entzündliche Schmerzen in der Lendenwirbelsäule, im Beckengürtel und diffuse Schmerzen in den unteren Extremitäten waren ebenfalls Prädiktoren für einen positiven PET/CT-Scan bei diesen Patienten.[ 24 ] In einer anderen Studie wiesen 48 % der Patienten, die höhere Steroiddosen benötigten oder atypische Symptome wie leichtes Fieber und Gewichtsverlust aufwiesen, im PET/CT eine Großgefäßvaskulitis auf. Erhöhte CRP-Werte korrelierten mit einer Großgefäßvaskulitis.[ 25 ]

In einer Studie, in der eine Zufallsstichprobe von 68 Patienten mit „reiner“ Polymyalgia rheumatica ausgewählt wurde, ergab die histologische Untersuchung von Biopsien der Schläfenarterie entzündliche Veränderungen bei nur drei Patienten (4,4%).[ 26 ]

Patienten mit Polymyalgia rheumatica sollten bei jedem Besuch auf Anzeichen einer Riesenzellarteriitis untersucht werden. Eine routinemäßige Biopsie der Arteria temporalis wird nicht empfohlen. Anzeichen wie neu auftretende Kopfschmerzen, Seh- und Kiefersymptome, Druckschmerzhaftigkeit und Pulslosigkeit der Arteria temporalis, periphere Pulslosigkeit, anhaltende Entzündungsmarker, hohes Fieber und das Nichtvorhandensein klassischer Symptome sind Warnsignale, die eine dringende Abklärung einer Riesenzellarteriitis erforderlich machen.

Formen

2012 Vorläufige Klassifizierungskriterien für Polymyalgia rheumatica: eine gemeinsame Initiative der Europäischen Liga gegen Rheuma/American College of Rheumatology [30]

Patienten ab 50 Jahren mit beidseitigen Schulterschmerzen und abnormen C-reaktiven Protein- oder BSG-Konzentrationen plus mindestens vier Punkte (ohne Ultraschall) bzw. fünf Punkte oder mehr (mit Ultraschall):

• Morgensteifigkeit, die länger als 45 Minuten anhält (zwei Punkte).
• Hüftschmerzen oder eingeschränkte Beweglichkeit (ein Punkt).
• Fehlen von Rheumafaktor oder Antikörpern gegen citrulliniertes Protein (zwei Punkte).
• Keine weiteren Begleiterkrankungen (ein Punkt).
• Wenn Ultraschall verfügbar ist, mindestens eine Schulter mit Subdeltoideus-Bursitis, Bizeps-Tenosynovitis oder Brachial-Synovitis (hinten oder in der Achselhöhle); und mindestens eine Hüfte mit Synovitis oder Trochanteric-Bursitis (ein Punkt).
• Wenn Ultraschall verfügbar ist, beide Schultern mit Subdeltoideus-Bursitis, Bizeps-Tenosynovitis oder Brachial-Synovitis (ein Punkt).

Ein Score von 4 hatte eine Sensitivität von 68 % und eine Spezifität von 78 % für die Unterscheidung aller vergleichbaren Probanden von Polymyalgia rheumatica. Die Spezifität war höher (88 %) für die Unterscheidung von Schulterbeschwerden von PMR und niedriger (65 %) für die Unterscheidung von rheumatoider Arthritis von Polymyalgia rheumatica. Die zusätzliche Ultraschalldiagnostik (Score 5) erhöhte die Sensitivität auf 66 % und die Spezifität auf 81 %. Diese Kriterien sind nicht für diagnostische Zwecke bestimmt. [ 27 ]

Komplikationen und Konsequenzen

Patienten mit Polymyalgia rheumatica haben laut verschiedenen Studien ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (1,15 bis 2,70). Eine vorzeitige Arteriosklerose infolge einer chronischen Entzündung ist die wahrscheinlichste Ursache für eine vorzeitige KHK. [ 28 ]

Der Zusammenhang zwischen Krebs und Polymyalgia rheumatica ist nicht ganz klar.[ 29 ] In einer Studie zum erhöhten Risiko eines lymphoplasmatischen Lymphoms wurdeMorbus Waldenström mit einer OR von 2,9 in Zusammenhang mit Polymyalgia rheumatica gebracht.[ 30 ]

Patienten mit Polymyalgia rheumatica haben ein höheres Risiko, eine entzündliche Arthritis zu entwickeln. Merkmale einer Synovitis der kleinen Gelenke, ein jüngeres Alter und ein positiver Anti-CCP-Test bei Patienten mit PMR stehen nachweislich mit dem Risiko für die Entwicklung einer entzündlichen Arthritis in Zusammenhang.[ 31 ]

Diagnose Polymyalgia rheumatica

Die Diagnose einer rheumatischen Polymyalgie ist nur nach Ausschluss anderer Erkrankungen mit ähnlichen klinischen und laborchemischen Symptomen (Onkopathologie, rheumatoide Arthritis usw.) möglich.

Laborforschung

Erhöhte BSG ist ein häufiges Merkmal der Polymyalgia rheumatica. BSG-Werte über 40 mm werden von den meisten Autoren als signifikant angesehen. [ 32 ], [ 33 ] BSG-Werte unter 40 mm/h werden bei 7-20 % der Patienten beobachtet. Patienten mit niedriger BSG haben in der Regel seltener systemische Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust und Anämie. Das Ansprechen auf die Therapie, die Rückfallrate und das Risiko, eine Riesenzellarteriitis zu entwickeln, sind bei diesen Patienten mit denen bei hoher BSG vergleichbar. [ 34 ], [ 35 ] Auch das C-reaktive Protein ist in der Regel erhöht. Eine Studie ergab, dass CRP ein sensitiverer Indikator für die Krankheitsaktivität und BSG ein besserer Prädiktor für einen Rückfall ist. [ 36 ]

Normozytäre Anämie und Thrombozytose können vorliegen. Leberenzyme, insbesondere die alkalische Phosphatase, sind manchmal erhöht. Serologische Tests wie antinukleäre Antikörper (ANA), Rheumafaktor (RF) und Antikörper gegen citrullinierte Proteine (Anti-CCP-AK) sind negativ. Die Kreatinphosphokinase (CPK) liegt im Normbereich.

Visuelle Studien

• Ultraschall

Ultraschall ist hilfreich bei der Diagnose und Therapieüberwachung, da er das Ausmaß einer subacromialen/subdeltoiden Bursitis, einer Sehnenscheidenentzündung des langen Bizepskopfes und einer Brachialsynovitis beurteilt. In einer Studie wurde bei einem Drittel der Patienten mit Polymyalgia rheumatica ein Power-Doppler-Signal (PD) in der subacromialen/subdeltoiden Bursa beobachtet. Ein positives PD-Signal bei Diagnose korrelierte mit einer erhöhten Rezidivrate, während die Persistenz von PD-Befunden nicht mit Rückfällen/Rezidiven korrelierte.[ 37 ] Die ACR/EULAR-PMR-Klassifikationskriterien von 2012 umfassen Ultraschall.

• Magnetresonanztomographie (MRT)

Die MRT ist bei der Diagnose von Bursitis, Synovitis und Tenosynovitis ebenso hilfreich wie Ultraschall, ist jedoch sensitiver für Befunde im Hüft- und Beckengürtel.[ 38 ] Die MRT des Beckens zeigt häufig eine beidseitige peristernale Kontrastverstärkung der Beckengürtelsehnen und gelegentlich eine geringgradige Synovitis der Hüfte. Eine Vergrößerung des proximalen Ursprungs des Musculus rectus femoris scheint ein hochspezifischer und sensitiver Befund zu sein.[ 39 ]

• Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

Bei Patienten mit Polymyalgia rheumatica zeigt die PET-Untersuchung eine FDG-Aufnahme in den Schultern, Sitzbeinhöckern, Rollhügeln (Trchanter major) sowie den Glenohumeral- und Sternoklavikulargelenken.[ 40 ] Die Rolle der PET bei der Diagnose einer Vaskulitis großer Gefäße wird weiter unten im Abschnitt zur Riesenzellarteriitis beschrieben.

Differenzialdiagnose

Polymyalgia rheumatica weist unspezifische Symptome auf, die mit vielen anderen Erkrankungen vergleichbar sein können. Andere Krankheitsbilder sollten, gegebenenfalls aufgrund klinischer Vermutung, von der Untersuchung ausgeschlossen werden, bevor die Diagnose PMR gestellt wird. Einige wichtige Unterscheidungsmerkmale sind nachstehend aufgeführt: [ 41 ]

• Rheumatoide Arthritis.
• Riesenzellarteriitis.
• Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierte Vaskulitis.
• Entzündliche Myositis und Statin-induzierte Myopathie.
• Gicht und Calciumpyrophosphat-Dihydrat-Kristallablagerungskrankheit (CPPD).
• Fibromyalgie.
• Überbeanspruchung oder degenerative Schultererkrankungen wie Osteoarthritis, Rotatorenmanschetten-Tendinitis und Sehnenruptur, adhäsive Kapsulitis.
• Erkrankungen der Halswirbelsäule, wie Arthrose, Radikulopathie.
• Schilddrüsenunterfunktion.
• Obstruktive Schlafapnoe.
• Depression.
• Virusinfektionen wie EBV, Hepatitis, humanes Immundefizienzvirus, Parvovirus B19.
• Systemische bakterielle Infektionen, septische Arthritis.
• Krebs.
• Diabetes.

Behandlung Polymyalgia rheumatica

Orale Glukokortikoide (GCs) sind eine etablierte Behandlungsoption. Die wichtigsten Punkte der EULAR-ACR-Leitlinien von 2015 sind im Folgenden zusammengefasst: [ 42 ]

• 12,5 bis 25 mg/Tag Prednisonäquivalent als Initialtherapie.
• Der Glukokortikoidspiegel sollte schrittweise gesenkt werden.
• Reduzieren Sie die Dosis über 4–8 Wochen auf 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag.
• Sobald eine Remission erreicht ist, reduzieren Sie die tägliche orale Prednisondosis alle 4 Wochen um 1 mg, bis Sie das Medikament absetzen.
• Mindestens 12 Monate Behandlung
• Wenn ein Rückfall auftritt, erhöhen Sie die orale Prednisondosis auf die Dosis vor dem Rückfall und verringern Sie sie schrittweise (über 4–8 Wochen) auf die Dosis, bei der der Rückfall auftrat.
• Individualisieren Sie die Dosisreduktionspläne auf der Grundlage einer regelmäßigen Überwachung der Krankheitsaktivität, der Labormarker und der Nebenwirkungen des Patienten.
• Erwägen Sie die frühzeitige Einführung von Methotrexat (MTX) zusätzlich zu Glukokortikoiden, insbesondere bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko und/oder unter Langzeittherapie sowie in Fällen mit Risikofaktoren, Komorbiditäten und/oder Begleitmedikamenten, bei denen das Auftreten von GC-bedingten Nebenwirkungen wahrscheinlicher ist.

In klinischen Studien wurde orales Methotrexat in Dosierungen von 7,5 bis 10 mg wöchentlich eingesetzt. Die Studie zeigt, dass Leflunomid ein wirksames steroidsparendes Mittel ist, das auch bei Polymyalgia rheumatica eingesetzt werden kann.[ 43 ] Es kann eine Alternative sein, wenn der Patient aus verschiedenen Gründen kein Methotrexat einnehmen kann. Es liegen nur begrenzte Daten zu Azathioprin in der Behandlung von Polymyalgia rheumatica vor, und seine Anwendung kann bei Kontraindikationen für Methotrexat eine Option sein.[ 44 ] Die EULAR-ACR-Leitlinien von 2015 empfehlen die Verwendung von Anti-TNF-Wirkstoffen nicht.

Beobachtungsreihen und offene Studien haben gezeigt, dass Tocilizumab (TCZ) bei Polymyalgia rheumatica mit Rückfall oder unzureichendem Ansprechen auf GCs nützlich ist.[ 45 ] Eine offene Studie zeigte, dass bei der Anwendung bei Patienten mit neu diagnostizierter Polymyalgia rheumatica nach 6 Monaten eine rückfallfreie Remission ohne GC-Behandlung erreicht werden konnte.[ 46 ] Es sind randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, um zu beurteilen, ob TCZ einigen Patienten mit PMR routinemäßig einen Nutzen bringt.

Patienten, die langfristig Steroide einnehmen, werden häufig Vitamin-D- und Kalziumpräparate empfohlen. Eine Bisphosphonat-Prophylaxe ist eine empfohlene Option für Patienten mit mittlerem bis hohem Frakturrisiko, darunter Patienten über 40 Jahre mit einem FRAX-Score von > 1 % und einem Risiko von 10 % für eine Hüftfraktur bzw. eine schwere osteoporotische Fraktur.[ 47 ]

Eine engmaschige Nachsorge wird empfohlen. Die von BSR und BHPR veröffentlichten Leitlinien empfehlen Nachuntersuchungen in den Wochen 0,1–3 und 6 sowie in den Monaten 3, 6, 9 und 12 im ersten Lebensjahr (mit zusätzlichen Besuchen bei Rückfällen oder unerwünschten Ereignissen). [ 48 ] Es erscheint sinnvoll, die Patienten alle 3 Monate bis zur Remission und danach jährlich alle 6 Monate zu kontrollieren, um auf Rückfälle zu achten. Rückfälle gehen oft mit steigenden BSG- und CRP-Werten und der Rückkehr der Symptome einher. Es wurde festgestellt, dass ein erhöhtes Rückfallrisiko mit einer höheren Anfangsdosis der verwendeten Steroide, einem schnellen Ausschleichen der Steroide, HLA-DRB1*0401 und anhaltend hohen Entzündungsmarkern korreliert. [ 49 ], [ 50 ]

Prognose

Bei frühzeitiger Diagnose und entsprechender Behandlung hat Polymyalgia rheumatica eine günstige Prognose. Die Sterblichkeit bei Menschen mit Polymyalgia rheumatica ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nicht signifikant erhöht.