Ziagen

Ziagen ist ein antivirales systemisches Medikament. Es ist ein Inhibitor der Nukleotid- und Nukleosid-Reverse-Transkriptase.

Hinweise Ziagen

Es wird bei Kindern und Erwachsenen als Teil einer komplexen Behandlung während der ART – Therapie einer HIV-Infektion – angewendet.

Freigabe Formular

Erhältlich als Lösung zur oralen Verabreichung in einer Polyethylenflasche mit einem Volumen von 240 ml. Die Packung enthält 1 Flasche komplett mit Spritzenadapter und Dosierspritze.

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Pharmakodynamik

Der Wirkstoff des Arzneimittels ist Abacavir, das zur Kategorie der NRTI gehört. Es ist ein starker Inhibitor von HIV-1-Elementen sowie HIV-2 (dazu gehören HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin mit Zidovudin sowie Nevirapin mit Didanosin und Zalcitabin). In der Zelle wird die Substanz in ein aktives Zerfallsprodukt (Carbovirtriphosphat) umgewandelt. Ihr Hauptwirkungsmechanismus besteht darin, die Prozesse der HIV-Reverse-Transkriptase zu verlangsamen, wodurch die für das Virus notwendige Bindung innerhalb der DNA-Kette zerstört und dessen Replikationsprozess gestoppt wird.

Antivirale In-vitro-Tests mit Abacavir zeigten keinen Antagonismus von NRTIs (wie Lamivudin und Zidovudin mit Didanosin sowie Stavudin mit Emtricitabin und Zalcitabin mit Tenofovir), NNRTIs (wie Viramune) oder PI-Medikamenten (wie Amprenavir) bei gleichzeitiger Verabreichung.

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Pharmakokinetik

Abacavir wird beim Eintritt in den Magen-Darm-Trakt relativ schnell resorbiert und seine Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung erreicht 83 %. Das Serummaximum der Substanz wird 1,5 Stunden nach Einnahme der Tablette oder 60 Minuten nach Einnahme der oralen Lösung beobachtet.

Die AUC-Werte sind für die Lösung und die Tabletten gleich. Nach Einnahme einer Tablette des Arzneimittels in einer Dosis von 600 mg/Tag erreicht die Spitzenkonzentration etwa 3 µg/ml, und der AUC-Wert im Abstand von 12 Stunden zwischen den Dosen beträgt 6 µg/h/ml. Die Spitzenwerte der Substanz sind bei Einnahme der Lösung höher (wenn auch nicht wesentlich) als bei Einnahme von Tabletten. Die Einnahme des Arzneimittels zusammen mit einer Mahlzeit verlangsamt das Erreichen des maximalen Serumwertes, beeinflusst jedoch nicht die Gesamtplasmawerte des Arzneimittels. Daher kann Ziagen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Das Medikament dringt leicht in verschiedene Gewebe ein. Klinische Tests haben gezeigt, dass das Medikament bei HIV-infizierten Menschen gut in die Zerebrospinalflüssigkeit übergeht. Der durchschnittliche Anteil des Wirkstoffs im Liquor und im Blutserum beträgt etwa 30–44 %. Nach Einnahme des Medikaments in einer medizinischen Dosis beträgt der Proteinbindungsindex etwa 49 %.

Das Arzneimittel wird primär in der Leber metabolisiert, wobei weniger als 2 % der verabreichten Dosis unverändert über die Nieren ausgeschieden werden. Die Hauptabbauprodukte sind 5'-Carbonsäure und 5'-Glucuronid, die unter Beteiligung der Alkoholdehydrogenase oder durch Glucuronidierung entstehen.

Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt 90 Minuten. Bei wiederholter Verabreichung des Arzneimittels in einer Menge von 300 mg zweimal täglich kommt es zu keiner nennenswerten Anreicherung der Substanz. Unverändertes Abacavir mit seinen Zerfallsprodukten wird über die Nieren (83%) und der Rest über den Kot ausgeschieden.

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Dosierung und Verabreichung

Das Arzneimittel darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit umfassender Erfahrung in der Behandlung von HIV-infizierten Menschen angewendet werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Abacavir ist ein Screening erforderlich, um festzustellen, ob eine HIV-infizierte Person Träger des HLA B*5701-Allels ist. Dies muss unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten erfolgen. Die Verschreibung des Medikaments an Personen mit nachgewiesenem HLA B*5701-Allel ist verboten.

Die Lösung wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet. Das Arzneimittel ist auch in Tablettenform erhältlich.

Dosierungsgrößen für Kinder mit einem Gewicht von mehr als 25 kg und Erwachsene: Es wird empfohlen, 600 mg des Arzneimittels (oder 30 ml) pro Tag einzunehmen – entweder in 2 Dosen (300 mg/15 ml) oder die gesamte Tagesdosis in 1 Dosis.

Kinder mit einem Gewicht von weniger als 25 kg.

Kinder über 1 Jahr müssen täglich 8 mg/kg (bei zwei Dosen) oder 16 mg/kg (bei einer Einzeldosis) einnehmen. Pro Tag sind nicht mehr als 600 mg (oder 30 ml) des Arzneimittels zulässig.

Säuglinge im Alter von 3–12 Monaten sollten das Medikament in einer Menge von 8 mg/kg (zweimal täglich) erhalten. Wenn es nicht möglich ist, das Medikament zweimal täglich einzunehmen, sollte die Möglichkeit einer Einzeldosis von 16 mg/kg pro Tag in Betracht gezogen werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass Informationen über die Verwendung des Medikaments in einer einzigen Tagesdosis für diese Altersgruppe sehr begrenzt sind.

Bei der Umstellung von zweimal täglicher Einnahme auf Einzeldosis sollten Sie die Einzeldosis (siehe oben) etwa 12 Stunden nach Einnahme der Tagesdosis in 2 Dosen einnehmen und die Einnahme anschließend in den für die Einzeldosis erforderlichen Abständen (24 Stunden) fortsetzen. Bei der Umstellung von Einzeldosis auf zweimal täglich sollten Sie den ersten Teil der zweimal täglichen Dosis etwa 24 Stunden nach Einnahme der letzten Einzeldosis einnehmen.

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Verwenden Ziagen Sie während der Schwangerschaft

Bei der Entscheidung über den Einsatz antiretroviraler Medikamente zur HIV-Therapie bei Schwangeren und zur Verringerung des Risikos einer vertikalen Übertragung der Krankheit auf das Kind werden üblicherweise Informationen aus Tierversuchen sowie vorhandene klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Ziagen bei Schwangeren berücksichtigt.

Tierversuche zeigten Embryotoxizität bei Ratten, jedoch nicht bei Kaninchen. In Tiermodellen wurden krebserregende Wirkungen beobachtet, deren medizinische Bedeutung jedoch nicht geklärt ist. Es wurde festgestellt, dass Abacavir und seine Abbauprodukte die menschliche Plazenta passieren können.

Bei schwangeren Frauen, die das Medikament im 1. Trimester einnahmen (mehr als 800 Fälle), sowie bei denen, die es im 2. und 3. Trimester einnahmen (mehr als 1000 Fälle), wurden keine neonatalen/fötalen Reaktionen oder angeborenen Anomalien beim Fötus beobachtet. Diese Informationen lassen den Schluss zu, dass das Risiko einer angeborenen Anomalie beim Menschen sehr gering ist.

Mitochondriale Störungen: Nukleosid- und Nukleotidanaloga von Arzneimitteln können in vitro und in vivo mitochondriale Schäden verursachen. Es liegen Informationen über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft oder nach der Geburt Nukleosidanaloga von Arzneimitteln einnahmen.

Tests an Ratten zeigten, dass Abacavir und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Der Wirkstoff des Arzneimittels kann auch in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Informationen zur Anwendung des Arzneimittels bei Säuglingen unter 3 Monaten vor. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Ziagen nicht zu stillen. HIV-infizierten Müttern wird grundsätzlich empfohlen, in jedem Fall nicht zu stillen, um das Risiko einer Infektionsübertragung auf das Kind zu vermeiden.

Kontraindikationen

Hauptkontraindikationen:

• Überempfindlichkeit gegen Abacavir oder andere Bestandteile des Arzneimittels;
• mittelschweres bis schweres Leberversagen;
• Es liegen keine Informationen zur Sicherheit der Anwendung des Arzneimittels bei Säuglingen unter 3 Monaten vor, daher ist die Verschreibung für diese Altersgruppe verboten.

Nebenwirkungen Ziagen

Der Ursprung vieler Nebenwirkungen ist noch ungeklärt. Es ist nicht bekannt, ob sie mit der Anwendung von Ziagen oder anderen Medikamenten zusammenhängen oder ob sie als Folge der Krankheit selbst auftreten. Die wichtigsten Beschwerden:

• Probleme mit dem Magen-Darm-Trakt und Stoffwechselprozessen: Häufig werden Hyperlaktatämie oder Anorexie beobachtet. Gelegentlich entwickelt sich eine Laktatazidose;
• Läsionen des Nervensystems: Häufig treten Kopfschmerzen auf;
• Manifestationen des Verdauungssystems: Erbrechen, Durchfall oder Übelkeit treten häufig auf. Gelegentlich wird eine Pankreatitis beobachtet, es konnte jedoch nicht festgestellt werden, dass ihre Entwicklung mit der Einnahme von Medikamenten zusammenhängt.
• Läsionen der subkutanen Schichten und der Hautoberfläche: Häufig tritt ein Ausschlag auf (ohne systemische Manifestationen). Gelegentlich entwickelt sich ein Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme oder TEN;
• Systemische Störungen: Häufig werden ein Gefühl der Lethargie oder Müdigkeit sowie Fieber festgestellt.

Überdosis

Klinische Studien wurden mit Einzeldosen von bis zu 1,2 g des Arzneimittels (und bis zu 1,8 g des Arzneimittels pro Tag) durchgeführt, und es wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt, außer denen, die bei Standarddosen berichtet wurden. Es liegen keine Informationen zur Verwendung höherer Dosen der Lösung vor.

Wenn eine Intoxikation auftritt, muss der Patient ständig überwacht werden, um die Manifestationen der Toxizität festzustellen. Bei Bedarf sollten unterstützende Behandlungsmaßnahmen durchgeführt werden. Es liegen keine Informationen über die Möglichkeit vor, Abacavir mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse zu entfernen.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Wechselwirkungspotenzial von Abacavir mit anderen Arzneimitteln über das Element 450 relativ gering ist. Element 450 ist kein wichtiger Teilnehmer am Stoffwechsel der Substanz, und Abacavir selbst hemmt keine Stoffwechselprozesse über das Enzym CYP3A4, das Teil des Hämoproteinsystems P450 ist. In-vitro-Tests zeigten, dass das Arzneimittel in medikamentös wirksamen Konzentrationen die Enzyme CYP3A4, CYP2C9 und CYP2D6 nicht hemmt. In klinischen Tests wurde keine Induktion von Stoffwechselprozessen in der Leber beobachtet, daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen antiretroviralen Proteasehemmern sowie mit anderen Arzneimitteln, deren Stoffwechsel über viele P450-Enzyme erfolgt, äußerst gering. Studien haben außerdem gezeigt, dass zwischen Ziagen und Lamivudin oder Zidovudin keine signifikanten Wechselwirkungen für therapeutische Prozesse bestehen.

Arzneimittel, die das Potenzial haben, Enzyme zu induzieren (z. B. Phenobarbital mit Rifampicin oder Phenytoin), können durch ihre Beeinflussung der UFDGT die Plasmaspiegel von Abacavir leicht senken.

Der Stoffwechsel des Arzneimittels verändert sich unter dem Einfluss von Ethylalkohol – der AUC-Spiegel steigt um etwa 41 %. Dieser Indikator wird jedoch nicht als signifikant angesehen. Abacavir wiederum beeinflusst den Stoffwechsel von Ethylalkohol nicht.

Daten aus pharmakokinetischen Tests zeigen, dass die Kombination von 600 mg Ziagen (zweimal täglich) mit Methadon die Spitzenwerte von Abacavir um 35 % senkt und deren Erreichen um 60 Minuten verzögert, wobei der AUC-Wert unverändert bleibt. Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels haben keine klinische Bedeutung. Tests zeigten außerdem, dass das Arzneimittel die durchschnittliche Gesamtclearance von Methadon um 22 % erhöht. Dadurch kann es zu einer Induktion von Enzymen kommen, die Arzneimittel metabolisieren. Mit Methadon behandelte Personen sollten ständig ärztlich überwacht werden, um während der Einnahme auftretende Entzugserscheinungen zu erkennen. Tritt eine solche Situation auf, kann eine erneute Anpassung der Methadondosis erforderlich sein.

Retinoide werden unter Beteiligung des Elements Alkoholdehydrogenase ausgeschieden. Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel können auftreten, wurden jedoch nicht untersucht.

Da Ribavirin und Abacavir auf ähnliche Weise phosphoryliert werden, sind intrazelluläre Wechselwirkungen zwischen ihnen zu erwarten. Dies kann zu einer Verringerung der intrazellulären phosphorylierten Abbauprodukte von Ribavirin führen, wodurch sich in der Folge die Chancen auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen bei Personen, die mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert sind, verringern können (im Fall einer Therapie mit pegyliertem Interferon/Ribavirin). In der medizinischen Literatur finden sich widersprüchliche Informationen zur Kombination von Ziagen mit Ribavirin. Einige Quellen weisen darauf hin, dass bei Personen mit gleichzeitiger HIV- und Hepatitis-C-Infektion, die antiretrovirale Medikamente mit Abacavir einnehmen, das Risiko eines abgeschwächten Ansprechens auf eine Therapie mit pegyliertem Ribavirin/Interferon besteht. Daher ist bei der Kombination dieser Medikamente Vorsicht geboten.

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Lagerbedingungen

Ziagen sollte an einem für kleine Kinder unzugänglichen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 °C aufbewahrt werden.

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Haltbarkeit

Ziagen muss innerhalb von 2 Jahren ab Herstellungsdatum verbraucht werden. Eine geöffnete Flasche ist jedoch maximal 2 Monate haltbar.

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