Symptome des Wiskott-Aldrich-Syndroms

Der Schweregrad der Symptome bei Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom variiert von intermittierender Thrombozytopenie mit minimalen hämorrhagischen Manifestationen bis hin zu schweren Erkrankungen mit ausgeprägten Infektions- und Autoimmunsyndromen. Daher konnte bislang kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Erkrankung und der Art der Mutation hergestellt werden. Diskrepanzen zwischen verschiedenen Forschergruppen lassen sich durch das Fehlen einer eindeutigen Klassifizierung des WAS erklären, was zur Folge hat, dass Forscher Patienten mit ähnlichem Schweregrad unterschiedlich klassifizieren. Generell gehen die meisten Missense-Mutationen in Exon 2 jedoch mit einem milden Krankheitsverlauf einher, Nonsense- und SRS-Mutationen führen zu einem schweren Wiskott-Aldrich-Syndrom.

Hämorrhagisches Syndrom

Das mittlere Diagnosealter des Wiskott-Aldrich-Syndroms betrug in einer Studie aus dem Jahr 1994 21 Monate, und 90 % der Patienten wiesen zum Zeitpunkt der Diagnose ein hämorrhagisches Syndrom auf. Da in der Regel eine Thrombozytopenie bei der Geburt vorliegt, kann die Krankheit mit Blutungen aus der Nabelschnur sowie Symptomen wie Meläna, Nasenbluten, Hämaturie, petechialem Ausschlag und lebensbedrohlichen intrakraniellen und gastrointestinalen Blutungen einhergehen. 1994 wurden Blutungen als häufigste Todesursache beim Wiskott-Aldrich-Syndrom festgestellt.

Bei Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom wird häufig eine idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) diagnostiziert, was die eigentliche Diagnose erheblich verzögert.

Bei manchen Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom sind Thrombozytopenie und hämorrhagische Manifestationen die einzigen Symptome der Erkrankung. Viele Jahre lang, bevor das für dieses Syndrom verantwortliche Gen identifiziert wurde, galten diese Patienten als Patienten mit X-chromosomaler Thrombozytopenie. Bei genauerer Untersuchung zeigten sich bei einigen von ihnen Laboranomalien der Immunantwort, obwohl keine oder nur minimale klinische Manifestationen einer Immunschwäche vorlagen.

Ekzeme oder atopische Dermatitis unterschiedlichen Schweregrades treten meist im ersten Lebensjahr auf und gehen oft mit einer lokalen Infektion einher. Bei Patienten mit einem leichten Verlauf von WAS kann das Ekzem fehlen oder leicht und vorübergehend sein.

Infektiöse Manifestationen

Die meisten Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom entwickeln mit zunehmendem Alter fortschreitende Anzeichen einer Immunschwäche. Aufgrund der beeinträchtigten humoralen und zellulären Immunität leiden Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Wiskott-Aldrich-Syndrom häufig unter Infektionen, die oft in den ersten sechs Lebensmonaten auftreten. Die häufigsten davon sind Mittelohrentzündung (78 %), Nasennebenhöhlenentzündung (24 %) und Lungenentzündung (45 %). Dieselbe retrospektive Studie zeigte, dass 24 % der Patienten eine Sepsis, 7 % eine Meningitis und 13 % gastrointestinale Infektionen hatten. Die häufigsten Erreger sind H. influenzae, S. pneumoniae, P. carinii und C. albicans. Seltener sind Virusinfektionen, darunter Windpocken und Herpesinfektionen. Pilzinfektionen sind selten. Bei Patienten mit leichtem Wiskott-Aldrich-Syndrom werden häufige Infektionen möglicherweise nicht erwähnt.

Autoimmunerkrankungen

Laut Sullivan treten bei 40 % der Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom Autoimmunerkrankungen auf. Am häufigsten sind hämolytische Anämie, Vaskulitis und Nierenschäden. Autoimmunerkrankungen sind charakteristisch für einen schweren Krankheitsverlauf. Manche Patienten entwickeln mehrere Autoimmunerkrankungen. Häufig entwickeln WAS-Patienten eine Immunthrombozytopenie, begleitet von einem erhöhten Thrombozyten-IgG-Spiegel. Bei Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom, die infolge einer Splenektomie eine normale Thrombozytenzahl aufweisen, kommt es manchmal zu einem erneuten Abfall der Thrombozytenzahl infolge eines sekundären Autoimmunprozesses.

Bösartige Neubildungen

Bösartige Neubildungen treten am häufigsten bei Erwachsenen oder Jugendlichen mit Wiskott-Aldrich-Syndrom auf, können aber auch bei Kindern auftreten. Das durchschnittliche Alter für die Entwicklung bösartiger Neubildungen bei Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom beträgt 9,5 Jahre. Zuvor lag die Inzidenz von Tumorerkrankungen bei WAS-Patienten über 5 Jahren durchschnittlich bei 18–20 %. Mit der steigenden Lebenserwartung von Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom aufgrund der verbesserten medizinischen Versorgung hat auch der Anteil der Patienten mit Tumorerkrankungen zugenommen. Die meisten Tumoren sind lymphoretikulären Ursprungs, darunter sind Non-Hodgkin-Lymphome am häufigsten, während Neuroblastome, Rhabdomyosarkome, Ewing-Sarkom usw., die für die Kindheit typisch sind, fehlen. Lymphome sind oft extranodal und zeichnen sich durch eine ungünstige Prognose aus.

Laborpathologie

Wie bereits erwähnt, ist die häufigste Manifestation des Wiskott-Aldrich-Syndroms eine Thrombozytopenie mit vermindertem Thrombozytenvolumen. Das verminderte Thrombozytenvolumen ist ein nahezu einzigartiges Symptom, das eine Differentialdiagnose zu anderen Thrombozytopenien ermöglicht. Die Bestimmung der funktionellen Eigenschaften von Thrombozyten im klinischen Labor wird nicht empfohlen, da diese Untersuchung durch das verminderte Thrombozytenvolumen von WAS-Patienten erschwert wird.

Immunerkrankungen beim Wiskott-Aldrich-Syndrom umfassen sowohl humorale als auch zelluläre Erkrankungen. Zu den T-Zell-Immunerkrankungen zählt vor allem die Lymphopenie, die bei WAS-Patienten bereits in jungen Jahren auftritt. Die CD8-Lymphozyten sind bei Patienten stärker reduziert. Darüber hinaus zeigen WAS-Patienten eine verminderte Reaktion auf Mitogene, eine verminderte Proliferation als Reaktion auf Stimulation mit allogenen Zellen und monoklonalen Antikörpern gegen CD3 sowie beeinträchtigte Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ auf spezifische Antigene. Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ sind bei 90 % der Patienten beeinträchtigt. Im humoralen Bereich kommt es zu einer moderaten Abnahme der B-Lymphozyten, verminderten IgM-Spiegeln, normalen oder verminderten IgG-Spiegeln sowie einem Anstieg von IgA und GdE. Ein interessantes Merkmal des Immunstatus von WAS-Patienten ist der relative und absolute Anstieg natürlicher Killerzellen. Es gibt Hinweise darauf, dass dieser Umstand pathogenetische Bedeutung hat.

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist außerdem durch die Unfähigkeit der Patienten gekennzeichnet, Antikörper gegen Polysaccharid-Antigene zu synthetisieren. Dieser Defekt wurde zunächst als das Fehlen von Isogenagglutininen bei diesen Patienten beschrieben. Später zeigte sich, dass Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom keine Antikörper gegen Antigene wie Pneumokokken-Polysaccharide, Lipopolysaccharid VI, E. coli-Antigene und Salmonellen produzieren können.

Standarduntersuchungen zu den Zusammenhängen zwischen Neutrophilen und Makrophagen im Immunsystem, einschließlich Untersuchungen zur Neutrophilenmobilität, zur phagozytischen Reaktion und zur Granulafreisetzung, ergaben keine Auffälligkeiten. Es gibt Berichte über eine beeinträchtigte Chemotaxis von Neutrophilen und Monozyten.