Ursachen und Pathogenese einer angeborenen Nebennierenrindenfunktionsstörung

Das kongenitale adrenogenitale Syndrom ist genetisch bedingt und äußert sich in einem Mangel an Enzymsystemen, die die Synthese von Glukokortikoiden gewährleisten; es verursacht eine erhöhte Sekretion von ACTH durch die Adenohypophyse, die die Nebennierenrinde stimuliert, die bei dieser Krankheit hauptsächlich Androgene absondert.

Beim kongenitalen Adrenogenitalsyndrom ist eines der Enzyme durch die Wirkung eines rezessiven Gens beeinträchtigt. Aufgrund der erblichen Natur der Erkrankung beginnt die Störung der Kortikosteroidbiosynthese bereits in der pränatalen Phase, und das klinische Bild entsteht in Abhängigkeit vom genetischen Defekt des Enzymsystems.

Bei einem Defekt des Enzyms 20,22-Desmolase ist die Synthese von Steroidhormonen aus Cholesterin zu aktiven Steroiden gestört ( Aldosteron, Cortisol und Androgene werden nicht gebildet). Dies führt zum Salzverlustsyndrom, Glukokortikoidmangel und unzureichender sexueller Maskulinisierung bei männlichen Föten. Während weibliche Patienten normale innere und äußere Genitalien haben, werden Jungen mit weiblichen äußeren Genitalien geboren und es kommt zu Pseudohermaphroditismus. Es entwickelt sich die sogenannte kongenitale Lipoidhyperplasie der Nebennierenrinde. Die Patienten sterben im frühen Kindesalter.

Diese Form der Erkrankung ist identisch mit dem Prader-Gartner-Syndrom oder der „feminisierenden Hyperplasie der Nebennierenrinde“, die von E. Hartemann und IB Gotton als eine Sonderform der angeborenen Hyperplasie der Nebennierenrinde beschrieben wurde, in deren Krankheitsbild bei Männern die Symptome einer unvollständigen Maskulinisierung überwogen.

Ein Mangel an 3β-ol-Dehydrogenase führt zu einer Störung der Cortisol- und Aldosteronsynthese in den frühen Stadien ihrer Entstehung. Die Patienten entwickeln das klinische Bild eines Salzverlustsyndroms. Aufgrund der partiellen DHEA-Bildung ist die Virilisierung des Körpers bei Mädchen schwach ausgeprägt. Bei Jungen kommt es aufgrund der Störung der Synthese aktiver Androgene zu einer unvollständigen Maskulinisierung der äußeren Genitalien (Merkmale eines externen Hermaphroditismus). Neugeborene Jungen haben am häufigsten Hypospadie und Kryptorchismus, was auf eine Störung der Enzyme nicht nur in den Nebennieren, sondern auch in den Hoden hinweist. Der 17-KS-Spiegel im Urin ist hauptsächlich aufgrund von DHEA erhöht. Die Erkrankung ist schwerwiegend. Ein hoher Prozentsatz der Patienten stirbt im frühen Kindesalter.

Ein Mangel an 17a-Hydroxylase führt zu einer Störung der Synthese von Sexualhormonen (Androgenen und Östrogenen) und Cortisol, was zu sexueller Unterentwicklung, Bluthochdruck und hypokaliämischer Alkalose führt. Bei dieser Pathologie wird eine große Menge Corticosteron und 11-Desoxycorticosteron ausgeschüttet, was zu Bluthochdruck und hypokaliämischer Alkalose führt.

Ein mäßiger Mangel des Enzyms 21-Hydroxylase manifestiert sich klinisch durch ein Virilisierungssyndrom, die sogenannte Virilisierungsform (oder unkomplizierte Form). Da die hyperplastische Nebennierenrinde ausreichend Aldosteron und Cortisol synthetisieren kann, wird ein Salzverlust verhindert, und es kommt nicht zu Nebennierenkrisen. Eine erhöhte Androgenproduktion aus der retikulären hyperplastischen Zone der Nebennierenrinde führt zur Maskulinisierung bei Frauen und zur Makrogenitosomie bei Männern, unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen der salzverlierenden Form der Erkrankung. Die Virilisierung kann bei weiblichen Patienten sehr ausgeprägt sein.

Bei einer vollständigen Blockade des 21-Hydroxylase-Enzyms und gleichzeitiger Virilisierung des Körpers des Patienten entwickelt sich ein Salzverlustsyndrom: ein starker Verlust von Natrium und Chloriden im Urin. Der Kaliumspiegel im Blutserum steigt in der Regel an. Das Salzverlustsyndrom manifestiert sich am häufigsten in den ersten Lebensmonaten eines Kindes und spielt eine führende Rolle im Krankheitsbild. In schweren Fällen entwickelt sich eine akute Nebenniereninsuffizienz. Erbrechen und Durchfall führen zu Exsikkose. Unbehandelt sterben solche Kinder meist im frühen Kindesalter.

Der Defekt des Enzyms 11b-Hydroxylase führt zu einem Anstieg des 11-Desoxycorticosterons, das eine hohe Mineralokortikoidaktivität aufweist und eine Natrium- und Chloridretention verursacht. Neben der Virilisierung tritt daher Bluthochdruck auf. Bei dieser Form der Erkrankung steigt die Ausscheidung von 11-Desoxycortisol (Reichsteins „S“-Verbindung) im Urin signifikant an. Die Salzretention verläuft wie bei der 17a-Hydroxylierungsstörung und wird durch die DOC-Synthese verursacht.

Bei einem Defekt des Enzyms 18-Oxidase, das ausschließlich für die Aldosteronsynthese notwendig ist, entwickelt sich ein Salzverlustsyndrom. Da die Cortisolsynthese nicht beeinträchtigt ist, gibt es keinen Stimulus für eine erhöhte Progesteronproduktion und damit auch für die DOC-Synthese. Gleichzeitig liegt keine Hyperplasie der retikulären Zone der Nebennierenrinde und damit keine erhöhte Produktion von Nebennierenandrogenen vor. Somit kann das Fehlen des Enzyms 18-Oxidase nur zu einem Aldosteronmangel führen. Klinisch manifestiert sich dies in einem schweren Salzverlustsyndrom, an dem die Patienten im frühen Kindesalter sterben.

Es wurden mehrere andere Formen beschrieben, die sehr selten sind: eine Form mit Hypoglykämieanfällen und eine Form mit periodischem Etiocholanolfieber.

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Pathologische Anatomie

Bei der Mehrzahl der Patienten mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom liegt eine Hypertrophie der Nebennierenrinde vor, deren Ausmaß vom Geschlecht des Patienten, der Schwere des angeborenen Enzymmangels und dem Alter, in dem er sich manifestierte, abhängt.

Die durchschnittliche Nebennierenmasse von Kindern mit der klassischen Variante des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms von der Geburt bis zur Pubertät ist 5-10 mal größer als die Norm und erreicht mehr als 60 g. Im Aussehen ähneln diese Nebennieren der Großhirnrinde; im Schnitt ist ihre Substanz braun. Mikroskopisch besteht die gesamte Dicke der Rinde bis hin zur glomerulären Zone aus kompakten Zellen mit eosinophilem Zytoplasma mit einigen Lipidtröpfchen. Einige Zellen enthalten Lipofuszin. Manchmal sind die kompakten Zellen durch eine dünne Schicht lipidreicher Spongiozyten von der glomerulären Zone getrennt. Sie bilden den äußeren Teil der Faszikelzone. Der Grad seiner Expression hängt vom Spiegel des zirkulierenden ACTH ab: Je höher seine Konzentration, desto geringer ist die Expression des äußeren Teils der Faszikelzone. Die Zona glomerulosa der Nebennierenrinde bleibt in der virilen Form des kongenitalen Adrenogenitalsyndroms (mit leichtem Enzymmangel) erhalten und ist bei schweren Defekten hyperplastisch, besonders ausgeprägt (zusammen mit der Zona fasciculata) bei der Salzverlustform des kongenitalen Adrenogenitalsyndroms. So kommt es bei einer angeborenen Funktionsstörung der Nebennierenrinde, die durch einen 21-Hydroxylase-Mangel verursacht wird, zu einer Hyperplasie der retikulären und glomerulären Zonen der Nebennierenrinde, während die Zona fasciculata meist hypoplastisch ist. In einigen Fällen bilden sich Adenome und Knoten in den Nebennieren.

Ähnliche Veränderungen werden bei Patienten mit der hypertensiven Form des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms beobachtet, die durch einen Mangel an 11β-Hydroxylase verursacht wird. Der Defekt des 3β-Oxysteroid-Dehydrogenase-Enzymsystems ist relativ selten, führt aber oft zum Tod. Er betrifft sowohl die Nebennieren als auch die Keimdrüsen. Auch ein isolierter Mangel an As-Isomerase in den Nebennieren ist möglich. Die Nebennieren dieser Patienten sind zudem durch eine ausgeprägte Hyperplasie ihrer Elemente mit Verlust von Spongiozyten gekennzeichnet.

Veränderungen der Nebennieren mit einem Defekt der 20,22-Desmolase reduzieren sich auf Hyperplasie und Überfüllung der Zellen aller Zonen mit Lipiden, hauptsächlich Cholesterin und seinen Estern. Dies ist die sogenannte angeborene „lipoide“ Hyperplasie der Nebennierenrinde oder das Prader-Syndrom. Auch die Hoden sind am pathologischen Prozess beteiligt. Bereits in der intrauterinen Entwicklungsphase ist die Testosteronsynthese gestört, wodurch die Maskulinisierung der äußeren Genitalien gestört ist.

Derzeit herrscht die Ansicht, dass virilisierende und feminisierende Tumoren der Nebennierenrinde eine Manifestation des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms sind.

Bei der hypertensiven Form der Erkrankung werden für Bluthochdruck charakteristische Veränderungen der inneren Organe beobachtet: Hypertrophie der linken Herzkammer, Veränderungen der Arteriolen der Netzhaut, der Nieren und des Gehirns. Es ist ein Fall der Entwicklung eines ACTH-sezernierenden Hypophysentumors bei einem Patienten mit angeborenem adrenogenitalem Syndrom aufgrund eines 21-Hydroxylase-Mangels bekannt. Bei der salzverlustigen Form der angeborenen Funktionsstörung der Nebennierenrinde treten spezifische Veränderungen in den Nieren auf: Der juxtaglomeruläre Apparat hypertrophiert aufgrund von Hyperplasie und Hypertrophie der ihn bildenden Zellen, wobei die Zahl der Reningranula zunimmt. Parallel dazu kommt es zu einer Ausdehnung des Mesangiums aufgrund einer Zunahme der Zellzahl und der Ansammlung von granulärem Material im Zytoplasma. Zusätzlich nimmt die Granulation der interstitiellen Zellen, die den Ort der Prostaglandinsynthese darstellen, zu. Bei Jungen mit der Salzverlustform des kongenitalen Adrenogenitalen Syndroms bilden sich Tumore in den Hoden, die mehrere Gramm bis mehrere Hundert Gramm (bei erwachsenen Männern) wiegen.

Im Krankheitsfall sind auch die Eierstöcke am pathologischen Prozess beteiligt. Sie unterliegen in der Regel den gleichen strukturellen Veränderungen, unabhängig davon, ob die Patientinnen eine spontane Menstruation hatten oder nicht. Charakteristisch sind eine Verdickung und Sklerose der Proteinmembran sowie eine Ausdünnung ihrer Rinde. Veränderungen in den Eierstöcken sind sekundär und stehen im Zusammenhang mit einem Überschuss an Androgenen im Körper und einer Verletzung der gonadotropen Funktion der Hypophyse.