Ursachen und Pathogenese der verzögerten Pubertät

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Eine konstitutionelle Pubertätsverzögerung ist meist erblich bedingt. Die Entwicklung dieses Syndroms wird durch ätiologische Faktoren verursacht, die zu einer späten Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Funktion führen und die pulsierende Sekretion von hypothalamischem GnRH unterdrücken. Die pathogenetischen Mechanismen ihrer Wirkung sind unklar. Zahlreiche Studien haben sich mit der Monoaminkontrolle der Hypothalamus-Hypophysen-Funktion bei Kindern mit verzögerter Pubertät befasst. Es wurde ein allgemeiner Trend bei Veränderungen des Katecholaminspiegels festgestellt: eine Abnahme des Noradrenalin- und Adrenalinspiegels sowie eine Zunahme der Serotoninkonzentration. Eine weitere mögliche Ursache für eine verzögerte Pubertät ist eine funktionelle Hyperprolaktinämie, die mit einer Abnahme des dopaminergen Tonus einhergehen kann, was zu einer Abnahme der pulsierenden Sekretion sowohl gonadotroper Hormone als auch des Wachstumshormons führt.

Verzögerte Pubertät bei hypogonadotropem Hypogonadismus (zentrale Genese)

Grundlage der Pubertätsverzögerung beim hypogonadotropen Hypogonadismus ist eine mangelhafte Sekretion gonadotroper Hormone infolge angeborener oder erworbener Erkrankungen des zentralen Nervensystems.

Eine verzögerte Pubertät wurde bei Patienten mit Zysten und Tumoren des zentralen Nervensystems (Rathke-Beutel-Zysten, Kraniopharyngeome, Germinome, Gliome des Sehnervs und des Hypothalamus, Astrozytome, Hypophysentumoren, einschließlich Prolaktinome, Kortikotropinome, Somatotropinome, Hypophysenadenome bei Patienten mit multiplem endokrinen Neoplasie-Syndrom Typ I) beobachtet.

Eine verzögerte Pubertät tritt bei Patienten mit Anomalien in der Entwicklung der Gehirngefäße, Hypoplasie der septooptischen Region und des Hypophysenvorderlappens, postinfektiösen (Tuberkulose, Syphilis, Sarkoidose usw.) und postradiologischen (Bestrahlung des Tumorwachstumsbereichs) Läsionen des Zentralnervensystems, Kopfverletzungen (während der Geburt und bei neurochirurgischen Operationen) auf.

Zu den familiären und sporadischen angeborenen Erkrankungen, die mit einer verzögerten Pubertät einhergehen, zählen das Prader-Wiley-Syndrom, das Lawrence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom, das Russell-Silver-Syndrom, das Hand-Schüller-Christian-Syndrom oder die Histiozytose X (Histiozytose der Hypophyse und des Hypothalamus durch Langerhans-Zellen und deren Vorstufen) sowie die lymphozytäre Hypophysitis. Die Entwicklung eines hypogonadotropen Hypogonadismus wird durch das angeborene Fehlen oder die verminderte Fähigkeit des Hypothalamus zur GnRH-Sekretion aufgrund von Mutationen in den KALI-Genen (Kallmann-Syndrom), FGFR1, GPR54, dem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Rezeptor-Gen und dem Leptin-Gen sowie den Gonadotropinen der Hypophyse verursacht (Mangel an vielen tropischen Hormonen aufgrund von Mutationen in den Genen PROP, HESX und RGH, isolierter Mangel an FSH aufgrund von Mutationen im FSH-b-Untereinheit-Gen, Prohormonkonvertase-1).

Eine verzögerte Pubertät kann auch als Folge schwerer chronischer systemischer Erkrankungen auftreten. Dazu gehören nicht kompensierte Herzfehler, bronchopulmonale, Nieren- und Leberinsuffizienz, Hämosiderose bei Sichelzellenanämie, Thalassämie und Morbus Gaucher, Magen-Darm-Erkrankungen (Zöliakie, Pankreatitis, Kolitis mit Anzeichen einer Malabsorption, Morbus Crohn, Mukoviszidose), nicht kompensierte endokrine Erkrankungen (Hypothyreose, Diabetes mellitus, Itsenko-Cushing-Krankheit und -Syndrom, angeborener Leptin- und somatotroper Mangel, Hyperprolaktinämie), chronische Infektionen, einschließlich AIDS.

Eine verzögerte Pubertät kann bei Mädchen mit schlechter Ernährung oder einer Verletzung der Diät (erzwungenes oder künstliches Fasten, nervöse und psychogene Anorexie oder Bulimie, übermäßiges Essen), mit erhöhter körperlicher Aktivität, die nicht den individuellen physiologischen Fähigkeiten entspricht (Ballett, Gymnastik, Leichtathletik und Gewichtheben, Eiskunstlauf usw.), mit langfristiger Einnahme von Glukokortikoiden zu therapeutischen Zwecken, Missbrauch von Betäubungsmitteln und toxischen psychotropen Substanzen auftreten.

Eine verzögerte Pubertät kann sich unter dem Einfluss negativer Umweltfaktoren entwickeln, beispielsweise führt ein Anstieg des Bleigehalts im Blutserum über 3 µg/dl zu einer Verzögerung der sexuellen Entwicklung um 2–6 Monate.

Verzögerte Pubertät bei hypergonadotropem Hypogonadismus (gonadale Genese)

Eine Gonadeninsuffizienz führt zu einer Abschwächung der blockierenden Wirkung von Eierstocksteroiden auf die Hypothalamus-Hypophysen-Region des Fortpflanzungssystems und zu einer entsprechenden Erhöhung der Gonadotropinsekretion.

Die häufigste Ursache für eine verzögerte Pubertät bei hypergonadotropem Hypogonadismus ist eine Agenesie oder Dysgenesie der Gonaden oder Hoden während kritischer Phasen der menschlichen Ontogenese (primärer hypergonadotroper Hypogonadismus). Die meisten Ursachen für hypergonadotropen Hypogonadismus sind Chromosomen- und Genetikanomalien (Turner-Syndrom und seine Varianten) sowie familiäre und sporadische Defekte in der Embryogenese der Eierstöcke (reine Form der Gonadendysgenesie mit Karyotyp 46.XX und 46.XY). Die Entwicklung einer gonadalen Dysgenesie 46.XY wird durch Mutationen in Genen verursacht, die an der Differenzierung des Organismus zum männlichen Typ beteiligt sind. Infolge der Störungen der Gonadogenese in der Embryonalperiode bestehen die Gonaden weiblicher Patienten aus Bindegewebssträngen oder undifferenzierten Gonaden mit Elementen der männlichen Gonaden (Sertoli-Zellen, Leydig-Zellen, tubuläre Strukturen). Ohne den Einfluss des Anti-Müller-Hormons (MIS) und der Androgene erfolgt die Entwicklung der inneren und äußeren Geschlechtsorgane nach dem weiblichen Typ.

Zu den Faktoren, die die normale Embryogenese stören, können inaktivierende Mutationen in den Genen der Beta-Untereinheiten von LH und FSH sowie Mutationen in den Genen der Rezeptoren dieser Hormone gehören. Primäres Ovarialversagen kann als Folge von Autoimmunerkrankungen auftreten. So wurde im Blutserum einiger Patientinnen mit Karyotyp 46.XX oder 47.XXX und Gonadendysgenesie neben Funktionsstörungen der Geschlechtsdrüsen ein hoher Antikörpertiter gegen die zytoplasmatische Komponente von Eierstock-, Schilddrüsen- und Pankreaszellen nachgewiesen. Solche Patientinnen zeigen zudem Anzeichen einer Schilddrüsenunterfunktion und eines Diabetes mellitus.

Eine Gonadeninsuffizienz kann auftreten, wenn normal entwickelte Eierstöcke eine Resistenz gegen gonadotrope Reize entwickeln, sowie aufgrund einer vorzeitigen Erschöpfung der Eierstöcke. Zu den seltenen Autoimmunerkrankungen, die mit einer Ovarialdysgenesie einhergehen, gehört das Ataxie-Teleangiektasie-Syndrom.

Stoffwechselstörungen, die ein primäres Ovarialversagen verursachen können, umfassen einen Mangel an Enzymen, die an der Synthese von Eierstockhormonen beteiligt sind. Personen mit funktionellen Mutationen im Gen, das für die Bildung der 20,22-Desmolase verantwortlich ist, haben einen normalen Eizellensatz, können aber aufgrund eines Defekts in der Biosynthese von Steroidhormonen keine Androgene und Östrogene sezernieren. Eine Blockade der Steroidogenese im Stadium der 17α-Hydroxylase führt zur Akkumulation von Progesteron und Desoxycorticosteron. Die Mutation wird vertikal in der Familie vererbt und kann sowohl Mädchen als auch Jungen betreffen. Einige homozygote Personen leiden an einer Gonadendysgenesie. Mädchen, die die Pubertät erreichen, haben eine verzögerte Pubertät, anhaltenden Bluthochdruck und einen hohen Progesteronspiegel.

Zu den erblichen Enzymdefekten, die mit einer verzögerten sexuellen und körperlichen Entwicklung einhergehen, zählt die Galaktosämie. Diese autosomal-rezessive Erkrankung ist durch einen Mangel an Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase gekennzeichnet, die an der Umwandlung von Galaktose in Glukose beteiligt ist.

Eine verzögerte Pubertät bei Mädchen kann auf ein erworbenes Ovarialversagen zurückzuführen sein (infolge einer Eierstockentfernung in der frühen Kindheit, einer Schädigung des Follikelapparates während einer Bestrahlung oder einer zytotoxischen Chemotherapie). Es gibt Berichte über die Entwicklung eines hypergonadotropen Hypogonadismus nach bilateraler Ovarialtorsion, Autoimmun-Oophoritis, infektiösen und eitrigen Entzündungsprozessen.

Das testikuläre Feminisierungssyndrom als Ursache einer verzögerten Pubertät mit primärer Amenorrhoe ist keine echte Form der verzögerten Pubertät und wird daher in einem eigenen Kapitel beschrieben.

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