Yondelis

Ein chemotherapeutisches Monopräparat natürlichen Ursprungs, das das Wachstum und die Entwicklung einer Reihe von Neoplasmen verhindert. Der Wirkstoff ist Trabectedin (Tristetrahydroisochinolin-Alkaloid, gewonnen aus der Meeres-Wasserscheide).

Weitere Zutaten: Rohrzucker, Kaliumdihydrogenorthophosphat, 0,1 N Phosphorsäurelösung, 0,1 M Kaliumhydroxidlösung.

Hinweise Yondelis

Wiederauftreten einer malignen Eierstockerkrankung nach Chemotherapie mit Carboplatin oder Cisplatin. Yondelis wird in Kombination mit Doxil verabreicht.

Liposarkom und Leiomyosarkom der Weichteile bei Unverträglichkeit gegenüber Ifos- und Anthrazyklin-Medikamenten oder bei deren Unwirksamkeit.

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Freigabe Formular

Lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Lösung für intravenöse Infusionen, verpackt in Glasfläschchen mit 1 mg Wirkstoff.

Pharmakodynamik

Trabectedin hemmt den Prozess der Übertragung des onkogenetischen Codes von der Desoxyribonuklease zur Ribonuklease in Neoplasmazellen, wodurch der Kreislauf der Krebszellentwicklung unterbrochen wird. Dies führt zur Normalisierung der neoplastischen Zellmodifikation und zur Verlangsamung des Neoplasmawachstums.

In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Trabectedin die Proliferation bestimmter menschlicher Krebszellen hemmt, darunter Sarkom-, Melanom-, Lungenkarzinom-, Brustkrebs- und Eierstockkrebs.

Die kombinierte Anwendung mit Doxil erhöht die Wirksamkeit der Medikamente erheblich.

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Pharmakokinetik

Die Wirkdauer einer kontinuierlichen Infusion von Trabectedin ist vergleichbar mit der verabreichten Menge des Arzneimittels (bis zu 1,8 mg/m²). Die pharmakokinetischen Parameter entsprechen einem Mehrkompartiment-Verteilungsmodell mit einer Halbwertszeit von 175 Stunden. Eine Verabreichung alle drei Wochen führt nicht zu einer Akkumulation im Blutplasma.

Yondelis zeichnet sich durch ein signifikantes Verteilungsvolumen (mehr als 5000 l) aus, was einem großen Verteilungsbereich in peripheren Geweben entspricht. Das Arzneimittel bindet gut an Albumin; bei einer Dichte im Blutplasma von 10 und 100 ng/ml beträgt der ungebundene Anteil 2,23 % bzw. 2,72 %.

Der Stoffwechselprozess ist intensiv. Bei klinisch signifikanter Plasmadichte wird der Wirkstoff hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 oxidiert; die Beteiligung anderer Enzyme der P450-Familie am Stoffwechsel kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird keine aktive Reaktion der zweiten Phase des Trabectedin-Stoffwechsels beobachtet.

Die Ausscheidung des Arzneimittels erfolgt hauptsächlich über den Darm, zehnmal weniger wird unverändert über die Nieren ausgeschieden – weniger als 1 %. Die Reinigungsrate im Vollblut beträgt etwa 35 Liter pro Stunde (die Hälfte des Leberblutflusses), daher nimmt die Leber eine moderate Menge des Arzneimittels auf. Die Reinigungsrate des Blutplasmas liegt zwischen 28 und 49 %. Sie wird nicht durch Gewicht, Körperoberfläche, Alter und Geschlecht des Patienten bestimmt.

Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass eine Nierenfunktionsstörung nahezu keinen Einfluss auf die Ausscheidung dieses Arzneimittels und seiner Stoffwechselprodukte hat.

Das Vorliegen einer Leberfunktionsstörung kann die Ausscheidungsrate von Trabectedin verringern, was zu einer entsprechenden Erhöhung seiner Dichte im Blutplasma führt.

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Dosierung und Verabreichung

Vorbereitung der Zusammensetzung

20 ml Wasser für Injektionszwecke zum Pulver in der Durchstechflasche geben und den Inhalt durch Schütteln auflösen. Die Konzentration der resultierenden homogenen Mischung beträgt 50 g/ml. Sie sollte weder trüb noch farblos oder gelblich-braun gefärbt sein und keinen Bodensatz aufweisen. Anschließend muss die Mischung verdünnt werden.

Wenn die Mischung in eine zentrale Vene injiziert wird (mithilfe eines Venenkatheters), wird sie zusätzlich wie folgt verdünnt: Füllen Sie eine Spritze mit dem erforderlichen Volumen der erhaltenen Mischung und injizieren Sie die Mischung hinein, nachdem Sie den Gummistopfen der Tropfflasche durchstochen haben. Zur zusätzlichen Verdünnung von Yondelis verwenden Sie eine Kochsalzlösung oder eine isotonische 5%ige D-Glucoselösung mit einem Fassungsvermögen von mindestens 0,5 l (dieses Arzneimittel kann nicht mit anderen Lösungen verdünnt werden).

Wenn eine Infusion in die zentrale Vene nicht möglich ist, wird die Mischung in die periphere Vene infundiert. In diesem Fall wird zur Verdünnung mindestens 1 Liter Kochsalzlösung oder 5%ige isotonische D-Glucose-Lösung verwendet.

Wenn eine komplexe Therapie mit Doxil durchgeführt wird, muss vor dem beschriebenen Verfahren das IV-System gründlich mit 5%iger isotonischer D-Glucose-Lösung gespült werden, da sich Doxil-Rückstände nicht mit der Kochsalzlösung vermischen dürfen.

Vor der Anwendung der Infusion ist die zubereitete Mischung sorgfältig auf Ablagerungen oder Farbveränderungen zu prüfen. Die zubereitete Mischung kann 30 Stunden bei 25 °C gelagert werden (es ist jedoch ratsam, sie sofort zu verwenden). Nach mehr als 30 Stunden muss die Mischung entsorgt werden.

Yondelis ist vollständig kompatibel mit den Polymermaterialien intravenöser Infusionssysteme sowie mit dem Titan venöser Katheter.

Yondelis Dosierung

Bindegewebssarkom – alle drei Wochen werden 1,5 mg pro 1 m² Körperoberfläche für 24 Stunden intravenös injiziert.

Bösartiger Eierstocktumor mit Rückfällen – Yondelis wird zusammen mit Doxil im Abstand von drei Wochen angewendet. Das Medikament wird drei Stunden lang intravenös in einer Dosierung von 1,1 mg/m² infundiert, nach der Infusion von Doxil (30 mg/m² für eine Stunde).

Alle Patienten erhalten eine halbe Stunde vor jeder Yondelis-Infusion eine intravenöse Glukokortikosteroid-Injektion, um Leberversagen vorzubeugen. Antiemetika können zusätzlich verabreicht werden. Die Dosierung wird vom behandelnden Arzt individuell verordnet.

Eine Chemotherapie mit Yondelis wird nur bei entsprechenden Testergebnissen durchgeführt:

• absolute Neutrophilenzahl (ANC) nicht weniger als 1,5 × 10³ Zellen/μl;
• Thrombozytenzahl nicht weniger als 100×10³ Zellen/μl;
• Hämoglobinspiegel nicht weniger als 90 g/l;
• der direkte Bilirubingehalt beträgt nicht mehr als 5,1 μmol/l;
• der Phosphataseaktivitätsindikator überschreitet den maximalen Normalwert nicht um das 2,5-fache (wenn dieser Indikator stärker abweicht, kann der behandelnde Arzt zusätzliche Tests verschreiben);
• der Aminotransferase-Aktivitätsindex überschreitet den maximalen Normalwert nicht um das 2,5-fache;
• Albuminspiegel nicht weniger als 25 g/l;

Eine komplexe Behandlung wird durchgeführt, wenn die Kreatinin-Clearance-Rate im Blut mindestens 60 ml/min beträgt und die Kreatinphosphokinase-Aktivität den maximalen Normwert nicht um das 2,5-fache überschreitet.

Wiederholte Infusionen dieses Arzneimittels müssen unter Einhaltung der oben genannten Bedingungen erfolgen. Andernfalls wird die Chemotherapie um bis zu drei Wochen verschoben, bis sich die Testergebnisse innerhalb der erforderlichen Grenzen stabilisiert haben. Die Dosierungen der Infusionen bleiben unverändert, sofern keine Nebenwirkungen von Yondelis auf andere Körpersysteme mit Schweregrad III-IV (gemäß der Klassifikation des US-amerikanischen National Cancer Institute) auftreten.

Wenn die Vergiftung länger als drei Wochen anhält, sollte die Möglichkeit eines Absetzens des Arzneimittels geprüft werden.

Dosisanpassungen während der Chemotherapie

Während der ersten beiden dreiwöchigen Behandlungszyklen des Arzneimittels sollten die Aktivität der Phosphatase, der Kreatinphosphokinase, der Aminotransferasen und der Bilirubindichte wöchentlich und in den folgenden Behandlungszyklen mindestens einmal im Intervall zwischen den Infusionen überwacht werden.

Wenn auch nur eine der folgenden Wirkungen während eines Intervalls zwischen den Infusionen auftritt, wird die Dosis von Yondelis beim nächsten Mal auf 1,2 mg/m² bei der Monotherapie und 0,9 mg/m² bei der Kombinationstherapie reduziert:

• Agranulozytose mit weniger als 0,5 × 10³ Zellen/µl, die länger als fünf Tage anhält oder durch Fieber oder eine Infektion kompliziert wird;
• Abnahme der Thrombozytenzahl auf weniger als 25×10³ Zellen/µl;
• die Bilirubindichte ist höher als der maximale Normalwert;
• Phosphataseaktivitätsniveau, das die maximale Norm um mehr als das 2,5-fache überschreitet (Unterscheidung mit Abweichungen bei pathologischen Veränderungen im Skelettsystem);
• ein Aminotransferase-Aktivitätsniveau, das den maximalen Normalwert um mehr als das 2,5-Fache übersteigt und sich innerhalb von drei Wochen nicht normalisiert hat;

Bei einer komplexen Behandlung (die Dosierung von Doxil wird auf 25 mg/m² reduziert):

• ein Aminotransferase-Aktivitätsniveau, das mehr als fünfmal höher ist als der maximale Normalwert und sich innerhalb von drei Wochen nicht normalisiert hat;
• jede unerwünschte Manifestation des Schweregrades III-IV (z. B. Schlaflosigkeit, Anorexie, Myalgie).

Es wird nicht empfohlen, die zuvor aufgrund einer Intoxikation reduzierte Dosierung in nachfolgenden Behandlungszyklen des Arzneimittels zu erhöhen. Bei Intoxikationen mit dem Arzneimittel bei gleichzeitig günstiger klinischer Wirkung wird die Dosierung weiter reduziert (Monotherapie – bis zu 1 mg/m², komplexe Behandlung – bis zu 0,75 mg/m²).

In Fällen, in denen eine weitere Dosisreduzierung erforderlich ist, sollte die Möglichkeit eines Absetzens des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Um die toxische Wirkung auf die Blutzusammensetzung auszuschließen, werden in die nachfolgenden Behandlungszyklen des Arzneimittels koloniestimulierende Faktoren einbezogen.

Bei älteren Patienten mit Neoplasien unterschiedlicher Lokalisation und Onkogenese gibt es keine signifikanten Unterschiede in den Sicherheits- oder Wirksamkeitsindizes. Die Zugehörigkeit der Patienten zu unterschiedlichen Altersgruppen hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter und erfordert keine Dosierungsänderungen.

Die Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Yondelis wurde nicht umfassend untersucht. Es gibt keine genauen Empfehlungen zur Initialdosierung von Yondelis für diese Patientengruppe. Die Dosierung sollte jedoch angepasst werden, um das Risiko einer Lebertoxizität auszuschließen.

Yondelis wird für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und im Kindesalter nicht empfohlen, da seine Wirkung auf diese Kategorien nicht untersucht wurde.

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Verwenden Yondelis Sie während der Schwangerschaft

Die Anwendung ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert, da dieses Arzneimittel zur Entwicklung angeborener Pathologien beitragen kann.

Personen im gebärfähigen Alter, die mit Yondelis behandelt werden, müssen während und nach der Behandlung Verhütungsmittel anwenden (weibliche Patienten – drei Monate, männliche Patienten – fünf Monate).

Wenn eine Patientin schwanger wird, muss sie dies unverzüglich ihrem behandelnden Arzt mitteilen.

Kontraindikationen

Sensibilisierung gegenüber den Inhaltsstoffen von Yondelis, intensiver Infektionsprozess.

Mit Vorsicht bei Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen, erhöhten Kreatinkinasewerten, Knochenmarksfunktionsstörungen.

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Nebenwirkungen Yondelis

Sehr wahrscheinlich: Agranulozytose, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Aktivität der Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase, Anämie, Schwäche, verminderte Thrombozytenzahl, vollständiger Appetitverlust, Durchfall.

Gelegentlich führte die Entwicklung von Nebenwirkungen zum Tod von Patienten – bei Monotherapie mit Yondelis (1,9 % der Fälle), bei komplexer Therapie (0,9 %). Der tödliche Ausgang trat in der Regel durch eine Kombination von Nebenwirkungen des Arzneimittels auf, darunter ein starker Rückgang der roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen, Blutplättchen, febrile Agranulozytose (manchmal mit Septikämie), Leber-, Nieren- oder Multiorganfunktionsstörungen und Muskelnekrose.

Nachfolgend finden Sie eine Liste der Nebenwirkungen, die bei der Anwendung dieses Arzneimittels wahrscheinlich auftreten und in mindestens 1 % der Fälle auftreten.

Zum Vergleich der Häufigkeit von Nebenwirkungen:

• hohe Wahrscheinlichkeit (sehr oft) – nicht weniger als 0,1 %,
• oft (nicht selten) – nicht weniger als 0,01 bis 0,1 %,
• selten – nicht weniger als 0,001 % bis 0,01 %.

Abnorme Laborwerte: Ein großer Prozentsatz der Fälle von erhöhter Kreatinphosphokinase-Aktivität im Serum (III-IV Str. - 4%), erhöhter Kreatinindichte, verringerter Albumindichte; sehr häufig - Gewichtsverlust; In etwa einem Viertel der Fälle steigt der Kreatinphosphokinase-Spiegel in unterschiedlichem Ausmaß an, in weniger als 1% davon - in Kombination mit Muskelnekrose.

Anomalien in den Funktionen der hämatopoetischen Organe: hohe Wahrscheinlichkeit einer Agranulozytose, verringerte Anzahl von Blutplättchen, Erythrozyten, Leukozyten, Anämie; oft febrile Agranulozytose.

Agranulozytose ist meist eine Manifestation einer hämatologischen Intoxikation; dieses Symptom im Stadium III und IV wurde bei 19 % bzw. 8 % der Yondelis-Behandlungen beobachtet. Die Agranulozytose war reversibel und ging praktisch nicht mit Fieber und/oder Endämie einher.

Eine Abnahme der Thrombozytenzahl wurde bei 3 % bzw. weniger als 1 % der Behandlungen beobachtet. Daraus resultierende Blutungserscheinungen wurden bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet, die nur mit Yondelis behandelt wurden.

Eine Abnahme des Hämoglobinspiegels – bei der Therapie mit Yondelis allein und in Kombination bei 93 % bzw. 94 % der Patienten. Dieses Symptom des Stadiums III und IV wurde bei 3 % bzw. 1 % der Behandlungen beobachtet.

Störungen der Verdauungsfunktionen: hohe Wahrscheinlichkeit für Übelkeit (Stadium III-IV – 6 %), Erbrechen (Stadium III-IV – 6,5 %), Verstopfung (Stadium III-IV – weniger als 1 %), häufig Durchfall (Stadium III-IV – weniger als 1 %), Stomatitis (Stadium III-IV – weniger als 1 %), Bauch- und Oberbauchschmerzen, Verdauungsstörungen.

Anomalien in den Funktionen des hepatobiliären Systems: hohe Wahrscheinlichkeit erhöhter Bilirubinwerte (Stadium III – 1 %), erhöhte Aktivität der Alanin-Aminotransferase (Stadium III – 38 %, Stadium IV – 3 %), Aspartat-Aminotransferase (Stadium III – 44 %, Stadium IV – 7 %), Anomalien der alkalischen Phosphatase und der Gamma-Glutamyltransferase.

Der Bilirubinspiegel stieg innerhalb von etwa einer Woche auf sein Maximum, eine weitere Woche genügte, um sich wieder zu normalisieren. Der Anteil unerwünschter Folgen in Form von Gelbsucht, Lebervergrößerung und Schmerzen in der Leberregion sowie der Anteil der Patienten, die an einer Leberfunktionsstörung starben, lag unter 1 %.

Ein vorübergehender Anstieg der Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Stadium III wurde in 12 % bzw. 20 % der Zyklen und im Stadium IV in 1 % bzw. 2 % der Zyklen festgestellt. Die Halbwertszeit bis zum Erreichen des höchsten Indikators betrug fünf Tage. In den meisten Fällen sank die Aktivität dieser Enzyme innerhalb von etwa zwei Wochen auf Stadium I oder normalisierte sich, in weniger als 2 % der Zyklen dauerte der Normalisierungsprozess etwas mehr als drei Wochen. Eine erhöhte Anzahl von Infusionen beim Patienten trug zur Normalisierungstendenz der Enzymaktivität bei.

Abweichungen von der Norm der Funktionen des Nervensystems: hohe Wahrscheinlichkeit von Kopfschmerzen; oft – sensorische Polyneuropathie, Parorexie, Schwindel, Parästhesien, Schlaflosigkeit.

Abweichungen von der Norm der Herz-Kreislauf-Funktionen: hohe Wahrscheinlichkeit von Hypotonie und Hitzewallungen.

Abweichungen von der Norm der Funktionen des Atmungssystems: hohe Wahrscheinlichkeit von Kurzatmigkeit (Stadium III-IV – 2 %), Husten.

Abweichungen von der Norm der Hautfunktionen: hohe Wahrscheinlichkeit von Haarausfall (bei Monotherapie – 3 %).

Abweichungen von der Norm der Funktionen des Bewegungsapparates: häufige Schmerzen im unteren Rücken sowie Gelenk- und Muskelschmerzen.

Abweichungen von der Norm der Stoffwechselfunktionen: hohe Wahrscheinlichkeit eines Appetitverlusts (Stadium III-IV – weniger als 1 %); oft Dehydration, verringerter Kaliumgehalt im Blut.

Andere Nebenwirkungen: hohe Wahrscheinlichkeit von Schwäche (Stadium III-IV – 9 %), erhöhte Müdigkeit (Stadium III-IV – 1 %); häufig – zusätzliche Sekundärinfektionen, Fieber, periphere Ödeme, lokale Reaktionen auf die Verabreichung von Trabectedin.

Den Ergebnissen von Studien nach der Zulassung zufolge kam es in einigen Fällen zu einem Eindringen des Arzneimittels in das Gewebe, wo es zu Nekrosen kam und eine chirurgische Entfernung dieser Gewebebereiche erforderlich war.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit schweren klinischen Begleitsymptomen während der Trabectedin-Infusion eine akute Leberfunktionsstörung (einschließlich tödlicher Fälle) beobachtet.

Zu den Risikofaktoren, die möglicherweise zur erhöhten Toxizität von Trabectedin beigetragen haben, die in diesen Situationen beobachtet wurde, gehören:

• die Dosierungen des Arzneimittels entsprachen nicht den empfohlenen;
• mögliche Reaktion mit kompetitiven Biomen des CYP3A4-Isoenzyms oder seiner Inhibitoren;
• Es wurde keine prophylaktische Therapie (Dexamethason) verabreicht.

Überdosis

Es liegen nur wenige Informationen über die Auswirkungen höherer als der empfohlenen Dosen von Yondelis vor. Die wichtigsten zu erwartenden Symptome sind gastrointestinale und Lebertoxizität sowie Knochenmarksuppression.

Da für dieses Arzneimittel noch kein spezifisches Gegenmittel identifiziert wurde, sollte in Fällen, in denen die empfohlene Dosis überschritten wird, das Wohlbefinden des Patienten regelmäßig überwacht und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Die gleichzeitige Anwendung von Yondelis mit Arzneimitteln, die das Cytochrom-450-Isoenzym CYP3A4 (den Hauptkatalysator des Stoffwechselprozesses von Yondelis) inaktivieren, kann die Ausscheidung des Wirkstoffs verlangsamen und seine Konzentration im Blut erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Yondelis mit Aprepitant, Fluconazol, Ritonavir, Ketoconazol und Clarithromycin usw. erforderlich ist, muss regelmäßig auf Toxizität überwacht werden.

Pharmakokinetische Studien zeigen, dass die Akkumulation von Trabectedin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dexamethason zunimmt (um 19 %).

Die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln, die das Cytochrom 450 CYP3A4-Isoform induzieren, erhöht die Clearance-Rate von Trabectedin.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die das Multidrug-Resistenzprotein hemmen, wie beispielsweise Cyclosporin, beeinflusst die Verteilung und/oder Ausscheidung von Trabectedin (deshalb sollten solche Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden).

Der Wirkstoff von Yondelis zeigte unter Laborbedingungen keine aktivierenden oder hemmenden Eigenschaften in Bezug auf die wichtigsten Isoformen von Cytochrom P450.

Während der Studien waren die pharmakokinetischen Parameter des Blutplasmas bei gleichzeitiger Anwendung von Doxil (30 mg/m²) und Yondelis (1,1 mg/m²) ähnlich wie bei der Anwendung einer Doxil-Monotherapie.

Die gleichzeitige Anwendung mit Phenytoin ist nicht angezeigt, da dies zu einer Zunahme von Anfällen führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen ist nicht angezeigt.

Während der Behandlung sollten Sie keinen Alkohol trinken, da dieser die Lebervergiftung verstärkt.

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Lagerbedingungen

Bei einer Temperatur von 2–8 °C lagern. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit

Nicht länger als 3 Jahre.