Zelboraf

Das Medikament Zelboraf ist ein kleines Molekül zur inneren Anwendung und zudem ein Kinasehemmer.

Hinweise Zelboraf

Das Medikament ist zur Behandlung metastasierter oder inoperabler Melanomformen indiziert, wobei in den Zellen eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen werden muss.

Freigabe Formular

Erhältlich in Tabletten zu 240 mg. Eine Blisterpackung enthält 8 Tabletten. Die Packung enthält 7 solcher Blisterpackungen.

Pharmakodynamik

Vemurafenib ist ein niedermolekularer Inhibitor zur internen Anwendung. Er hemmt die aktive Form des Enzyms BRAF-Kinasen. Verschiedene Mutationen im BRAF-Gen führen zu einer konstitutiven Aktivierung des BRAF-Proteins. Dadurch kann es zu übermäßiger Signalübertragung und Zellproliferation kommen, auch ohne typische wachstumsfördernde Reize. Als potenter, selektiver Inhibitor des BRAF-Onkogens verlangsamt Vemurafenib die Signalübertragung entlang des MAPK-assoziierten Signalwegs. Methylethylketon gilt unter den ursprünglichen BRAF-Substanzen als die am besten erforschte.

Die Phosphorylierung dieser Substanz unter dem Einfluss von BRAF erzeugt eine aktive Form von pMEK, die dann eine extrazelluläre, befehlsgesteuerte Kinase vom Typ ERK phosphoryliert. Das resultierende pERK gelangt in den Zellkern, einschließlich transkriptioneller Exciter, die die Zellproliferation und das Zellüberleben stimulieren. Präklinische In-vitro-Tests haben gezeigt, dass die Substanz Vemurafenib die Phosphorylierung und Aktivierung von MEK-Formen zusammen mit ERK stark hemmt. Dadurch kann das Medikament die Proliferation von Tumorzellen verlangsamen, die aufgrund einer BRAF-V600-Mutation Proteine exprimieren.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vemurafenib wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse ermittelt – es wurden die Wirkphasen I und III untersucht (20 Patienten, die das Medikament 15 Tage lang zweimal täglich in einer Dosis von 960 mg einnahmen, und 204 Patienten, die das Medikament 22 Tage lang einnahmen und in diesem Zeitraum einen Steady State erreichten). Die mittlere Spitzenkonzentration und die AUCo-hh betrugen 60 μg/ml bzw. 600 μg h/ml.

Bei einer Dosierung von 960 mg Vemurafenib zweimal täglich (2 Tabletten à 240 mg) wird die maximale Konzentration im Blutplasma nach etwa 4 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung dieser Dosierung kommt es zu einer Akkumulation der Substanz, die durch erhebliche individuelle Schwankungen gekennzeichnet ist. Phase-II-Studien zeigten, dass die durchschnittlichen Konzentrationswerte 4 Stunden nach Einnahme von 3,6 μg/ml (Tag 1) auf 49 μg/ml (Tag 15) anstiegen. Die Spanne lag somit zwischen 5,4 und 118 μg/ml.

Fettreiche Lebensmittel erhöhen die relative Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis (960 mg). Der Unterschied zwischen der Spitzenkonzentration und den AUC-Werten bei vollem und leerem Magen betrug 2,6 bzw. 4,7. Der Spitzenkonzentrationsindikator erhöhte sich von 4 auf 8 Stunden, wenn eine Einzeldosis des Arzneimittels zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde.

Im Steady State (der bei etwa 80 % der Patienten bis zum 15. Tag eintritt) bleiben die mittleren Plasmaspiegel von Vemurafenib stabil (vor dem Morgen und 2–4 Stunden nach dem Tod), was durch ein mittleres Verhältnis von 1,13 angezeigt wird. Unabhängig von der Dosisreduktion wurde auch im Steady State eine erhebliche interindividuelle Variabilität der Plasmaspiegel beobachtet.

Die Absorptionsrate nach der Verabreichung des Arzneimittels bei Patienten mit metastasiertem Melanom beträgt 0,19 h'1 (mit einer individuellen Variabilität von 101 %).

Das Verteilungsvolumen des Wirkstoffs bei Patienten mit metastasiertem Melanom beträgt 91 l (individuelle Variabilität 64,8 %). Das Arzneimittel bindet in vitro gut an Plasmaproteine (der Indikator liegt bei über 99 %).

95 % (durchschnittlich) der Arzneimitteldosis werden innerhalb von 18 Tagen aus dem Körper ausgeschieden. Etwa 94 % werden mit dem Stuhl und weniger als 1 % des Arzneimittels mit dem Urin ausgeschieden. Da CYP3A4 das primäre Enzym ist, das für den Wirkstoffstoffwechsel in vitro verantwortlich ist, werden bei Patienten auch Konjugationsabbauprodukte (Glucuronidierung mit Glykosylierung) beobachtet. Das Arzneimittel bleibt jedoch im Blutplasma weitgehend unverändert (95 %). Obwohl Stoffwechselprozesse nicht zur Bildung der benötigten Menge an Abbauprodukten im Plasma beitragen, kann die Bedeutung des Stoffwechsels für den Ausscheidungsprozess nicht ausgeschlossen werden.

Die Clearance-Rate von Vemurafenib bei Patienten mit metastasiertem Melanom beträgt 29,3 l/Tag (interindividuelle Variabilität 31,9 %). Die interindividuelle Halbwertszeit für Vemurafenib beträgt 56,9 h (Bereich 5–95 %: 29,8–119,5 h).

Dosierung und Verabreichung

Es wird empfohlen, 960 mg (4 Tabletten à 240 mg) zweimal täglich einzunehmen, sodass die Tagesdosis 1920 mg beträgt. Das Medikament sollte morgens und abends eingenommen werden – der Abstand zwischen den Dosen sollte etwa 12 Stunden betragen. Jede Dosis kann auf nüchternen Magen oder zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Tablette sollte unzerkaut und unzerkaut geschluckt werden. Mit Wasser abspülen.

Die Anwendung von Zelboraf sollte fortgesetzt werden, bis Symptome einer Krankheitsprogression oder inakzeptable toxische Wirkungen des Arzneimittels auftreten.

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, können Sie diese etwas später einnehmen, um das Behandlungsschema (zweimal täglich) einzuhalten. Der Abstand zwischen der vergessenen und der neuen Dosis sollte jedoch mindestens 4 Stunden betragen. Sie können nicht zwei Dosen gleichzeitig einnehmen. Es wird auch nicht empfohlen, die Dosierung des Arzneimittels zweimal täglich auf weniger als 480 mg zu reduzieren.

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Verwenden Zelboraf Sie während der Schwangerschaft

Aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ist eine Schädigung des Embryos möglich. Das Arzneimittel wurde jedoch nicht an schwangeren Frauen getestet. In präklinischen Tests an Ratten wurden keine Anzeichen einer Teratogenität von Zelboraf festgestellt.

Daher wird die Einnahme von Zelboraf nur dann empfohlen, wenn die Risiken für den Fötus geringer sind als der Nutzen für die Frau. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlungsdauer sowie mindestens sechs Monate nach deren Beendigung zuverlässige Verhütungsmittel anwenden.

Kontraindikationen

Zu den wichtigsten Kontraindikationen gehören:

• individuelle Unverträglichkeit gegenüber Vemurafenib sowie anderen Elementen des Arzneimittels in der Anamnese;
• schweres Leber- oder Nierenversagen;
• Mangel an richtigem Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht (einschließlich Magnesium), das nicht korrigiert werden kann;
• SUIQT;
• vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels beträgt das korrigierte QT-Intervall >500 ms;
• Einnahme von Medikamenten, die eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken;
• Stillzeit;
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels wurde nicht bestätigt).

Nebenwirkungen Zelboraf

Die häufigsten Nebenwirkungen sind: starke Müdigkeit, Hautausschläge, Arthralgie sowie Lichtempfindlichkeit, Durchfall, Kahlheit, Übelkeit, Hautjucken mit Papillomen. Es gab häufige Fälle von Plattenepithelkarzinomen, die in der Regel operativ entfernt wurden.

Tumoren (gutartig, bösartig oder nicht näher bezeichnet), einschließlich Polypen mit Zysten: Am häufigsten handelt es sich dabei um die seborrhoische Form der Keratose; außerdem treten häufig neu gebildete Melanome des primären Typs und Basaliome auf; gelegentlich wird ein Plattenepithelkarzinom beobachtet, das sich nicht auf der Haut befindet.

Stoffwechsel: Am häufigsten Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit.

Nerses: Hauptsächlich Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen und Polyneuropathie; Schwindel und Fazialisparese kommen ebenfalls häufig vor.

Sehorgane: hauptsächlich Uveitis, gelegentlich – Netzhautvenenverschluss.

Gefäßsystem: Gelegentlich wird eine Vaskulitis beobachtet.

Atmungssystem: Häufig wird Husten beobachtet.

Verdauungsorgane: Erbrechen oder Verstopfung sind sehr häufige Symptome.

Subkutanes und kutanes Gewebe: Es werden hauptsächlich papulöse und makulopapulöse Ausschläge, aktinische Keratose, trockene Haut, Hyperkeratose, Sonnenbrand, Erythem und Palmoplantarsyndrom beobachtet; Follikulitis, Pilarkeratose und Pannikulitis (einschließlich Erythema nodosum) sind ebenfalls recht häufige Erscheinungsformen; in einigen Fällen treten das Lyell-Syndrom und ein malignes exsudatives Erythem auf.

Muskel-Skelett-System: Am häufigsten treten Schmerzen in den Gliedmaßen, Gelenken, Muskeln und im Rücken auf, außerdem Muskel-Skelett-Schmerzen und Arthritis.

Allergie: Es können Unverträglichkeitsreaktionen wie Erythem, anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag und Blutdruckabfall auftreten. Bei Auftreten einer schweren Unverträglichkeitsreaktion sollte die weitere Anwendung von Zelboraf abgebrochen werden.

Sonstiges: Zu den häufigen Manifestationen zählen Fieber, periphere Ödeme und asthenische Störungen.

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Überdosis

Anzeichen einer Überdosierung sind Juckreiz und Hautausschläge sowie erhöhte Müdigkeit.

In diesem Fall ist es notwendig, die Einnahme des Arzneimittels abzubrechen und stattdessen eine unterstützende Behandlung durchzuführen. Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird eine entsprechende symptomatische Therapie durchgeführt. Es ist zu beachten, dass es für dieses Arzneimittel kein spezifisches Gegenmittel gibt.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Basierend auf In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungstests bei Patienten mit metastasiertem Melanom wurde festgestellt, dass Vemurafenib ein moderater CYP1A2-Inhibitor und ein CYP3A4-Induktor ist.

Durch die Kombination des Wirkstoffs Zelboraf mit Wirkstoffen, die ein kurzes Behandlungsintervall haben und über CYP1A2 sowie CYP3A4 metabolisiert werden, können sich deren Konzentrationsindikatoren ändern. Daher wird eine Kombination nicht empfohlen. Ist dies nicht möglich, muss zunächst eine Dosisreduktion des Wirkstoffs, der ein CYP1A2-Substrat ist, vorgenommen werden.

Die Kombination mit Vemurafenib erhöht die AUC von Koffein (einem CYP1A2-Substrat) um das 2,6-Fache, während die AUC von Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) mit dieser Kombination um 39 Prozent sinkt. In Kombination mit Dextromethorphan (einem CYP2D6-Substrat) und dessen Abbauprodukt (Dextrophan) erhöhte sich die AUC aufgrund einer etwa 47%igen Beeinflussung der Pharmakokinetik von Dextromethorphan. Es ist zu beachten, dass dies nicht durch eine CYP2D6-Hemmung vermittelt werden kann.

Durch die kombinierte Gabe mit Vemurafenib ist ein Anstieg der AUC von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) um 18 % möglich, daher ist eine Kombination mit Warfarin mit Vorsicht und unter zusätzlicher Überwachung der INR-Werte erforderlich.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vemurafenib ein CYP3A4-Substrat ist und seine Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren verändert sein kann. Starke CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol mit Itraconazol sowie Clarithromycin, Iephazadon und Atazanavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelifnavir und Indinavir sowie Telithromycin und Voriconazol) und CYP3A4-Induktoren (wie Phenytoin mit Carbamazepin, Rifabutin mit Rifampicin und Rifapentin mit Phenobarbital) sollten mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

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Lagerbedingungen

Das Arzneimittel sollte an einem vor Sonnenlicht geschützten Ort, außerhalb der Reichweite von Kindern und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden. Die Temperatur sollte 30 °C nicht überschreiten.

Haltbarkeit

Zelboraf ist ab dem Herstellungsdatum des Arzneimittels für einen Zeitraum von 2 Jahren zugelassen.