Zelboraf

Das Medikament Zelboraf ist ein kleines Molekül der internen Verwendung, und zusätzlich ist es ein Kinase-Inhibitor.

Hinweise Zelboraf

Das Medikament ist für die Eliminierung von metastatischen oder inoperablen Formen von Melanomen angezeigt, während eine Mutation des BRAF V600-Typs in seinen Zellen gefunden werden sollte.

Freigabe Formular

Es wird in Tabletten mit einem Volumen von 240 mg hergestellt. Eine Blisterplatte enthält 8 Tabletten. Das Paket enthält 7 solcher Blister.

Pharmakodynamik

Vemurafenib ist ein niedermolekularer Inhibitor der internen Verwendung. Es unterdrückt die aktive Form des Enzyms BRAF-Kinasen. Die verschiedenen Mutationen im BRAF-Gen provozieren eine konstitutive Aktivierung der Aktivität des BRAF-Typ-Proteins, wodurch eine übermäßige Signalübertragung bei der Vermehrung von Zellen auftreten kann, obwohl es keine typischen Pathogene gibt, die Wachstum hervorrufen. Als potenter selektiver Inhibitor des Onkogens vom BRAF-Typ verlangsamt die Vemurafenib-Substanz die Signalübertragung entlang des mit der MAPK verbundenen Weges. Unter den BRAF-Ausgangsmaterialien ist Methylethylketon das am meisten untersuchte.

Die Phosphorylierung dieser Substanz unter dem Einfluss von BRAF erzeugt eine aktive Form von pMEC und phosphoryliert weiter die extrazelluläre Kinase-gesteuerte Kinasetyp ERK. Das durch diesen Prozess gebildete pERK geht in den Zellkern über, einschließlich transkriptioneller Pathogene, die die zelluläre Reproduktion und ihr Überleben stimulieren. Präklinische In-vitro-Tests zeigten, dass die Substanz von Vemurafenib ein potenter Inhibitor der Phosphorylierung sowie die Aktivierung von MEK-Formen zusammen mit ERK ist. Dadurch kann das Medikament die Vermehrung von Tumorzellen verlangsamen, die aufgrund der BRAF-V600-Mutation Proteine exprimieren.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetischen Eigenschaften Substanz Vemurafenib nekompartmentnogo Analyse ermittelt - wurde I und III Aktionsphase untersucht (20 Patienten, die das Medikament von 960 mg in einer Dosis verwendet zweimal täglich für 15 Tage, und 204 Patienten, die Medikamente 22 Tage nehmen, und das Gleichgewicht erreicht ... Staat für diesen Zeitraum). Durchschnittliche Spitzenkonzentration von AUCO-hh und gleich jeweils 60 & mgr; g / ml und 600 mkgch / ml.

Wenn Vemurafenib in einer Dosierung von 960 mg 2 St. / Tag angewendet wird. (2 Tabletten mit einem Volumen von 240 mg) erreicht die Spitzenkonzentration im Blutplasma etwa 4 Stunden.Falls die Droge in dieser Dosis mehrfach verwendet wird, kommt es zu einer Akkumulationeiner Substanz, die durch eine merkliche individuelle Variabilität gekennzeichnet ist. Phase-II-Tests zeigten, dass die durchschnittliche Konzentration nach 4 Stunden nach der Einnahme von Arzneimitteln von 3,6 μg / ml (1 Tag) auf 49 μg / ml (Tag 15) anstieg. Somit lag der Bereich bei 5,4-118 μg / ml.

Lebensmittel, die eine große Menge Fett enthalten, erhöhen die relative Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis der Substanz (960 mg). Der Unterschied zwischen der Spitzenkonzentration und der AUC für den vollen Magen und das Fasten betrug 2,6 bzw. 4,7. Die maximale Konzentration wurde von 4 auf 8 Stunden erhöht, wenn eine Einzeldosis Medizin mit Nahrung konsumiert wurde.

Bei dem Gleichgewichtszustand vemurafenib medianen Ebene im Blutplasma (die etwa 80% der Patienten am 15. Tag auftritt) stabil bleibt (das Konzentrationsniveau zu Morgen Dosierung zu verwenden und nach 2-4 h) - in Bezug auf den mittleren, die Rate von denen gesehen - 1.13. Eine bemerkenswerte individuelle Variabilität wurde auch im Hinblick auf den Arzneimittelgehalt im Blutplasma in einem Gleichgewichtszustand festgestellt, unabhängig von der Dosisreduktion.

Die Rate der Absorption nach dem Drogenkonsum bei Patienten mit einer metastasierten Form des Melanoms beträgt 0,19 h-1 (individuelle Variation ist 101%).

Das Verteilungsvolumen des Wirkstoffs bei Patienten mit einer metastasierten Form des Melanoms beträgt 91 Liter (die individuelle Variabilität beträgt 64,8%). Das Arzneimittel bindet in vitro gut an Plasmaproteine (mehr als 99%).

95% (durchschnittliche) Dosierung des Medikaments wird für 18 Tage aus dem Körper ausgeschieden. Etwa 94% werden zusammen mit Kot ausgeschieden, und sogar weniger als 1% des Arzneimittels wird mit dem Urin ausgeschieden. Da CYP3A4 - das primäre Enzym, das für den Prozess des in vitro Metabolismus des Wirkstoffs, wird die Zerfallsprodukte der Konjugation (Glucuronidierung mit Glykosylierung) auch bei Patienten beobachtet. Im Blutplasma bleibt das Medikament jedoch weitgehend unverändert (95%). Obwohl metabolische Prozesse nicht zur Bildung der erforderlichen Menge an Abbauprodukten im Plasma beitragen, kann die Bedeutung des Metabolismus für den Ausscheidungsprozess nicht ausgeschlossen werden.

Der Koeffizient der Reinigung von Vemurafenib bei Menschen mit einer metastasierten Form von Melanomen beträgt 29,3 l / Tag. (individuelle Variabilität ist 31,9%). Die Indizes der einzelnen Halbwertszeiten von Vemurafenib betragen 56,9 Stunden (die Differenz zwischen 5-95% beträgt 29,8-119,5 Stunden).

Dosierung und Verabreichung

Es wird empfohlen, 960 mg (4 Tabletten mit einem Volumen von 240 mg) 2 r / Tag zu verwenden, so dass die Tagesdosis 1920 mg beträgt. Verwenden Sie das Medikament ist erforderlich, morgens und abends - der Abstand zwischen den Dosen sollte etwa 12 Stunden sein.Jede Dosis kann auf nüchternen Magen oder mit Nahrung verwendet werden. Schlucken Sie die Tablette vollständig, ohne zu quetschen oder zu kauen. Mit Wasser abspülen.

Die Anwendung von Zelboraf sollte fortgesetzt werden, bis Symptome des Fortschreitens der Krankheit oder eine inakzeptable toxische Wirkung des Arzneimittels auftreten.

Bei dem nächsten Empfang Überspringen darf eine wenig später diese Dosis nehmen, Modus (2 p. / D.) unterstützen, aber die Kluft zwischen den neuen und verpassten Dosen sollte mindestens 4 Stunden betragen. Nehmen Sie nicht 2 Dosen auf einmal. Es wird auch nicht empfohlen, die Dosierung des Arzneimittels auf weniger als 480 mg 2 / Tag zu senken.

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Verwenden Zelboraf Sie während der Schwangerschaft

Wenn man den Wirkungsmechanismus von Drogen in Betracht zieht, können Schäden am Embryo auftreten. Aber es gab keine Tests für schwangere Frauen. Im präklinischen Test an Ratten wurden keine Anzeichen für eine Teratogenität von Zelboraf gefunden.

Daher wird empfohlen, Zelboraf nur einzunehmen, wenn die Risiken für den Fötus niedriger sind als die Vorteile für die Frau. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs sowie mindestens sechs Monate nach ihrer Beendigung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Kontraindikationen

Zu den wichtigsten Kontraindikationen gehören:

• individuelle Intoleranz gegen Vemurafenib, sowie andere Elemente von Arzneimitteln in der Anamnese;
• schwere Form von Leber- oder Niereninsuffizienz;
• Mangel an dem korrekten Wasser-Elektrolyt-Austausch (einschließlich Magnesium), der nicht korrigiert werden kann;
• SuiqT;
• vor Beginn des Drogenkonsums ist das QT-Intervall> 500 ms;
• der Gebrauch von Drogen, die die Verlängerung der Werte des Intervalls QT provozieren;
• Stillzeit;
• Kinder mit Jugendlichen unter 18 Jahren (die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels wurde nicht bestätigt).

Nebenwirkungen Zelboraf

Die meisten Nebenwirkungen treten auf: starke Müdigkeit, Hautausschläge, Gelenkschmerzen sowie Lichtempfindlichkeit, Durchfall, Glatzenbildung, Übelkeit, Pruritus mit Papillomen. Oft gab es Fälle von Plattenepithelkarzinomen, die in der Regel durch eine Operation beseitigt wurden.

Tumore (gutartige oder bösartige oder unspezifische Art), einschließlich Polypen mit Zysten: am häufigsten ist es die seborrhoische Form der Keratose; oft entwickeln sich neue Melanome des primären Typs und der Basalzellen; Plattenepithelkarzinome treten gelegentlich auf, nicht auf der Haut.

Metabolismus: am häufigsten Gewichtsverlust und Appetit.

Die Organe der Nationalversammlung: Grundsätzlich - Probleme mit Geschmackswahrnehmung, Kopfschmerzen und Polyneuropathie; auch Schwindel und Bell Lähmung sind häufig.

Sehorgane: meist Uveitis; Gelegentlich - Blockierung der Netzhautvenen.

Vaskuläres System: gelegentlich beobachtete Vaskulitis.

Atmungssystem: Husten wird oft beobachtet.

Organe der Verdauung: Sehr häufige Symptome sind Erbrechen oder Verstopfung.

Subkutangewebe und die Haut: hauptsächlich beobachtet und papular Makulo-papular Eruption, aktinische Keratose Form, trockene Haut, Hyperkeratose, Sonnenbrand, Erythem, Hand-Fuß-Syndrom; auch ziemlich häufige Manifestationen sind Follikulitis, Pilar-Keratose und zusätzlich zu Pannikulitis (einschließlich Erythema nodosa); in einigen Fällen - Lyell-Syndrom und maligne exsudative Erytheme.

Muskel-Skelett-System: am häufigsten gibt es schmerzhafte Empfindungen in den Gliedmaßen, Gelenken, Muskeln, Rücken und zusätzlich Muskel-Skelett-Schmerzen und Arthritis.

Allergie: solche Reaktionen der Unverträglichkeit wie das Erythem, den anaphylaktischen Schock, den generalisierten Exanthem, die Senkung des Blutdrucks können beobachtet werden. Wenn es zu einer schweren Intoleranzreaktion kommt, sollte Zerboraf abgesetzt werden.

Andere: häufige Manifestationen sind Fieber, periphere Schwellungen, sowie asthenische Störung.

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Überdosis

Anzeichen einer Überdosierung sind Juckreiz und Hautausschläge sowie erhöhte Müdigkeit.

In einem solchen Fall ist es notwendig, die Verwendung des Medikaments zu stornieren und stattdessen eine unterstützende Behandlung bereitzustellen. Bei Nebenwirkungen wird eine angemessene symptomatische Therapie durchgeführt. Es sollte angemerkt werden, dass es kein spezifisches Antidot für dieses Medikament gibt.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Nach in-vivo-Tests mit anderen Medikamenten (bei Patienten mit metastasiertem Melanom) ergab, dass Vemurafenib zu interagieren - ein moderate CYP1A2-Inhibitor wirkenden Kategorien sowie CYP3A4-Induktoren Kategorie.

Durch die Kombination des Wirkstoffs mit Zelborafa therapeutische Mitteln mit kurzem Intervall und metabolisiert mit CYP1A2, CYP3A4 und ihre Konzentrationsindikatoren variieren kann, ist es nicht zu kombinieren sie empfohlen. Wenn dies nicht möglich ist, sollte eine Reduzierung der Dosierung des Präparats, welches das Substrat von CYP1A2 ist, im Voraus vorgesehen werden.

Kombination mit vemurafenib 2,6fache erhöht Indikator AUC Coffein (dieser Typ CYP1A2-Substrat), aber Midazolam AUC (dieser Typ CYP3A4-Substrat) mit einer solchen Verbindung im Gegenteil wird um 39 Prozent verringert. Wenn mit Dextromethorphan (CYP2D6 Diese Art von Substrat) kombiniert, sowie dessen Abbauprodukt (Dextrorphan), wurde seine AUC um etwa einen 47% Wirkung auf die Pharmakokinetik von Dextromethorphan erhöht. Es sollte angemerkt werden, dass es nicht durch die Unterdrückung von CYP2D6 vermittelt werden kann.

Als Ergebnis mit dem Empfang vemurafenib kombiniert wird, kann jedoch um 18%, AUC S-Warfarin (dieser Typ CYP2C9-Substrat) erhöhen, sollte Vorsicht es kombiniert mit Warfarin, weiteren Indikatoren INR Tracking.

Information nach einer Studie in vitro erhielt, ergab, dass vemurafenib - einen CYP3A4-Substrat-Typen, so dass in Kombination mit starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 die Art der Konzentration ändern kann. Potente Inhibitoren von CYP3A4-Typ (wie Ketoconazol mit Itraconazol und Clarithromycin, iefazadon und Atazanavir und Additions Saquinavir, Ritonavir, Indinavir und nelifnavir und mit ihnen, Telithromycin und Voriconazol) sowie Induktoren des Typ CYP3A4 (wie Phenytoin Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin mit Phenobarbital), sollte vorsichtig sein, gleichzeitig mit Vemurafenib zu verwenden.

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Lagerbedingungen

Bewahren Sie die Medizin an einem Ort auf, der vor Sonnenlicht geschützt ist, um Kinder sowie Feuchtigkeit zu erreichen. Temperaturbedingungen - nicht mehr als 30 ° C

Haltbarkeit

Zelboraf darf ab dem Herstellungsdatum 2 Jahre lang angewendet werden.