Addisonsche Krankheit

Die Addison-Krankheit (primäre oder chronische Nebennierenrindeninsuffizienz) ist eine sich schleichend entwickelnde, meist fortschreitende Insuffizienz der Nebennierenrinde. Sie ist durch verschiedene Symptome gekennzeichnet, darunter Hypotonie und Hyperpigmentierung, und kann zu einer Nebennierenkrise mit kardiovaskulärem Kollaps führen. Die Diagnose basiert auf dem Nachweis erhöhter ACTH- und niedriger Cortisolwerte im Plasma. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache, umfasst aber in der Regel die Gabe von Hydrocortison und manchmal weiterer Hormone.

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Epidemiologie

Morbus Addison betrifft jährlich 4 von 100.000 Menschen. Er tritt in allen Altersgruppen auf, bei Männern und Frauen gleich häufig, und manifestiert sich klinisch meist in metabolischem Stress oder Trauma. Dem Auftreten schwerer Symptome (Nebennierenkrise) kann eine akute Infektion vorausgehen (eine häufige Ursache, insbesondere bei Sepsis). Weitere Ursachen sind Traumata, Operationen und Natriumverlust durch vermehrtes Schwitzen.

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Ursachen Addisonsche Krankheit

Etwa 70 % der Fälle in den USA sind auf eine idiopathische Nebennierenatrophie zurückzuführen, die wahrscheinlich durch Autoimmunprozesse verursacht wird. Die übrigen Fälle resultieren aus der Zerstörung der Nebenniere durch Granulome (z. B. Tuberkulose), Tumoren, Amyloidose, Blutungen oder entzündliche Nekrose. Hypoadrenokortizismus kann auch durch die Gabe von Medikamenten verursacht werden, die die Glukokortikoidsynthese blockieren (z. B. Ketoconazol, das Anästhetikum Etomidat). Der Morbus Addison kann mit Diabetes mellitus oder Hypothyreose beim polyglandulären Insuffizienzsyndrom assoziiert sein.

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Pathogenese

Es wird ein Mangel an Mineralokortikoiden und Glukokortikoiden beobachtet.

Mineralokortikoidmangel führt zu einer erhöhten Na- und verminderten Kaliumausscheidung, hauptsächlich über den Urin, aber auch über Schweiß, Speichel und den Gastrointestinaltrakt. Die Folge sind niedrige Na- und hohe Kaliumwerte im Plasma. Die Unfähigkeit, den Urin zu konzentrieren, führt in Kombination mit Elektrolytstörungen zu schwerer Dehydratation, Plasmahypertonie, Azidose, vermindertem zirkulierenden Blutvolumen, Hypotonie und schließlich zum Kreislaufkollaps. Bei einer Nebenniereninsuffizienz aufgrund einer gestörten ACTH-Produktion sind die Elektrolytwerte jedoch oft normal oder nur mäßig verändert.

Ein Glukokortikoidmangel trägt zu Hypotonie bei und verursacht Veränderungen der Insulinsensitivität sowie Störungen des Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsels. Fehlt Cortisol, werden die notwendigen Kohlenhydrate aus Proteinen synthetisiert; dies führt zu Hypoglykämie und verminderten Glykogenspeichern in der Leber. Es entwickelt sich Schwäche, teilweise aufgrund neuromuskulären Versagens. Auch die Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen, Verletzungen und andere Arten von Stress ist vermindert.

Myokardschwäche und Dehydratation reduzieren das Herzzeitvolumen, und es kann zu Kreislaufversagen kommen. Ein Abfall des Cortisolspiegels im Plasma führt zu einer erhöhten ACTH-Produktion und einem Anstieg des Beta-Lipotropins im Blut, das eine melanozytenstimulierende Wirkung hat und zusammen mit ACTH die für Morbus Addison charakteristische Hyperpigmentierung der Haut und Schleimhäute verursacht. Folglich verursacht eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz, die sich als Folge einer Hypophysenunterfunktion entwickelt, keine Hyperpigmentierung.

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Symptome Addisonsche Krankheit

Frühe Symptome und Anzeichen sind Schwäche, Müdigkeit und orthostatische Hypotonie. Hyperpigmentierung ist durch eine diffuse Verdunkelung freiliegender und in geringerem Maße auch nicht freiliegender Körperteile gekennzeichnet, insbesondere von Druckstellen (Knochenvorsprüngen), Hautfalten, Narben und Streckseiten. Schwarze Pigmentflecken treten häufig auf Stirn, Gesicht, Hals und Schultern auf.

Es treten Vitiligo-Bereiche sowie eine bläulich-schwarze Verfärbung der Brustwarzen, der Lippen-, Mund-, Rektum- und Vaginalschleimhäute auf. Häufig treten Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Eine verminderte Kältetoleranz und verminderte Stoffwechselprozesse können auftreten. Schwindel und Synkopen sind möglich. Der schleichende Beginn und die Unspezifität der frühen Symptome führen oft zu einer Fehldiagnose einer Neurose. Gewichtsverlust, Dehydration und Hypotonie sind charakteristisch für spätere Stadien der Addison-Krankheit.

Eine Nebennierenkrise ist gekennzeichnet durch ausgeprägte Asthenie, Schmerzen im Unterleib, im unteren Rücken und in den Beinen, periphere Gefäßinsuffizienz und schließlich Nierenversagen und Azotämie.

Die Körpertemperatur kann niedrig sein, hohes Fieber ist jedoch häufig, insbesondere wenn der Krise eine akute Infektion vorausgegangen ist. Bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit partiellem Verlust der Nebennierenfunktion (eingeschränkte Nebennierenrindenreserve) tritt eine Nebennierenkrise unter physiologischen Stressbedingungen auf (z. B. Operation, Infektion, Verbrennungen, schwere Erkrankung). Schock und Fieber können die einzigen Symptome sein.

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Diagnose Addisonsche Krankheit

Eine Nebenniereninsuffizienz kann aufgrund klinischer Symptome und Beschwerden vermutet werden. Manchmal wird die Diagnose erst dann gestellt, wenn charakteristische Elektrolytstörungen wie niedrige Na-Werte (< 135 mEq/l), hohe Kaliumwerte (> 5 mEq/l), niedrige HCO3-Werte ₍ 15–20 mEq/l) und hohe Harnstoffwerte im Blut festgestellt werden.

Testergebnisse, die auf Morbus Addison hindeuten

Biochemischer Bluttest	Niedriges Na (< 135 mEq/l). Hohes K (> 5 mEq/l). Plasma-Na:K-Verhältnis 30:1. Niedriger Nüchternblutzucker [< 50 mg/dl (< 2,78 mmol/l)] Niedriger HCO3-Wert ( < 20 mEq/l) Hoher Harnstoffspiegel im Blut [> 20 mg/dl (> 7,1 mmol/l)]
Großes Blutbild	Hoher Hämatokrit. Leukopenie. Relative Lymphozytose. Eosinophilie
Visualisierung	Anzeichen: Verkalkung der Nebennieren, Nierentuberkulose, Lungentuberkulose

Forschung

Laboruntersuchungen, beginnend mit Plasmacortisol- und ACTH-Messungen, bestätigen eine Nebenniereninsuffizienz. Erhöhte ACTH-Werte (> 50 pg/ml) mit niedrigem Cortisolspiegel (< 5 µg/dl (< 138 nmol/l)) sind diagnostisch, insbesondere bei Patienten unter starkem Stress oder Schock. Niedrige ACTH-Werte (< 5 pg/ml) und Cortisolwerte deuten auf eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz hin; es ist wichtig zu beachten, dass normale ACTH-Werte nicht unbedingt mit sehr niedrigen Cortisolwerten einhergehen müssen.

Liegen ACTH- und Cortisolwerte im Normbereich und legen klinische Beobachtungen eine Nebenniereninsuffizienz nahe, insbesondere bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, sollten Provokationstests durchgeführt werden. Bei Zeitmangel (z. B. bei einer Notfalloperation) sollte Hydrocortison empirisch verabreicht werden (z. B. 100 mg intravenös oder intramuskulär) und anschließend ein Provokationstest durchgeführt werden.

Die Diagnose einer Addison-Krankheit liegt vor, wenn nach Gabe von exogenem ACTH kein Anstieg des Cortisolspiegels auftritt. Eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz wird durch einen Stimulationstest mit verlängerter ACTH-Gabe, einen Insulintoleranztest und einen Glukagontest diagnostiziert.

Der ACTH-Stimulationstest umfasst die Verabreichung eines synthetischen ACTH-Analogons in einer Dosis von 250 µg intravenös oder intramuskulär. (Laut einigen Autoren sollte bei Verdacht auf sekundäre Nebenniereninsuffizienz die Studie mit einer niedrigen Dosis von 1 µg intravenös anstelle von 250 µg durchgeführt werden, da sich bei solchen Patienten bei Verabreichung höherer Dosen eine normale Reaktion entwickelt.) Patienten, die Glukokortikoide oder Spironolacton einnehmen, sollten am Tag der Studie eine Dosis auslassen. Normale Plasmacortisolspiegel vor der Injektion liegen zwischen 5 und 25 µg/dl (138-690 mmol/l) und verdoppeln sich innerhalb von 30-90 Minuten und erreichen mindestens 20 µg/dl (552 mmol/l). Patienten mit Morbus Addison haben niedrige oder niedrige Normalwerte, die innerhalb von 30 Minuten nicht über 20 µg/dl ansteigen. Bei sekundärer Nebenniereninsuffizienz kann eine normale Reaktion auf das synthetische ACTH-Analogon beobachtet werden. Da eine Hypophyseninsuffizienz jedoch eine Nebennierenatrophie verursachen kann, kann es bei Verdacht auf eine Hypophysenerkrankung erforderlich sein, dem Patienten drei Tage vor der Untersuchung einmal täglich 1 mg langwirksames ACTH intramuskulär zu verabreichen.

Der verlängerte ACTH-Stimulationstest wird verwendet, um eine sekundäre (oder tertiäre – hypothalamische) Nebenniereninsuffizienz zu diagnostizieren. Ein synthetisches Analogon von ACTH wird intramuskulär in einer Dosis von 1 mg verabreicht, der Cortisolspiegel wird 24 Stunden lang in Abständen bestimmt. Die Ergebnisse während der ersten Stunde ähneln den Ergebnissen des Kurztests (Bestimmung während der ersten Stunde), aber bei Morbus Addison gibt es nach 60 Minuten keinen weiteren Anstieg. Bei sekundärer und tertiärer Nebenniereninsuffizienz steigt der Cortisolspiegel 24 Stunden oder länger weiter an. Nur in Fällen einer verlängerten Nebennierenatrophie ist die Verabreichung von langwirksamem ACTH zur Stimulation der Nebennieren notwendig. Normalerweise wird zuerst ein Kurztest durchgeführt, und wenn eine normale Reaktion auftritt, werden weitere Tests in Betracht gezogen.

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Differenzialdiagnose

Differentialdiagnose der Addison-Krankheit

Hyperpigmentierung kann bei bronchogenem Karzinom, Intoxikation mit Schwermetallsalzen (z. B. Eisen, Silber), chronischen Dermatosen und Hämochromatose beobachtet werden. Das Peutz-Jeghers-Syndrom ist durch Pigmentierung der Schleimhäute der Wangen und des Rektums gekennzeichnet. Häufig wird eine Kombination aus Hyperpigmentierung und Vitiligo beobachtet, die auf Morbus Addison hinweisen kann, obwohl sie auch bei anderen Erkrankungen auftritt.

Die bei Morbus Addison auftretende Schwäche lässt durch Ruhe nach, im Gegensatz zur neuropsychiatrischen Schwäche, die morgens schlimmer ist als bei körperlicher Anstrengung. Die meisten Myopathien lassen sich anhand ihrer Verteilung, fehlender Pigmentierung und charakteristischer Laborbefunde unterscheiden.

Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz entwickelt sich aufgrund einer verminderten Gluconeogenese eine Nüchternhypoglykämie. Im Gegensatz dazu können Patienten mit einer durch Insulinhypersekretion verursachten Hypoglykämie jederzeit Anfälle erleiden, haben häufig gesteigerten Appetit mit Gewichtszunahme und eine normale Nebennierenfunktion. Es ist notwendig, zwischen niedrigen Na-Werten bei Patienten mit Morbus Addison und Patienten mit Herz- und Lebererkrankungen (insbesondere unter Diuretikaeinnahme), Hyponatriämie beim Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und Salzverlustnephritis zu unterscheiden. Diese Patienten neigen nicht zu Hyperpigmentierung und Hyperkaliämie mit erhöhten Harnstoffwerten im Blut.

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Behandlung Addisonsche Krankheit

Normalerweise erfolgt die maximale Cortisolausscheidung frühmorgens, die minimale nachts. Daher wird Hydrocortison (ein Analogon von Cortisol) in einer Dosis von 10 mg morgens, der Hälfte dieser Dosis mittags und der gleichen Dosis abends verschrieben. Die Tagesdosis beträgt üblicherweise 15–30 mg. Die nächtliche Einnahme sollte vermieden werden, da sie Schlaflosigkeit verursachen kann. Zusätzlich wird empfohlen, einmal täglich 0,1–0,2 mg Fludrocortison einzunehmen, um Aldosteron zu ersetzen. Der einfachste Weg, eine angemessene Dosis auszuwählen, besteht darin, einen normalen Reninspiegel zu erreichen.

Eine normale Flüssigkeitszufuhr und das Fehlen einer orthostatischen Hypotonie weisen auf eine ausreichende Substitutionstherapie hin. Bei manchen Patienten verursacht Fludrocortison Hypertonie, die durch Dosisreduktion oder die Verschreibung blutdrucksenkender nichtdiuretischer Medikamente korrigiert wird. Manche Ärzte verschreiben eine zu niedrige Fludrocortisondosis, um die Verschreibung blutdrucksenkender Medikamente zu vermeiden.

Begleiterkrankungen (z. B. Infektionen) sind potenziell gefährlich und müssen mit höchster Sorgfalt behandelt werden. Im Krankheitsfall sollte die Hydrocortison-Dosis verdoppelt werden. Treten bei oraler Hydrocortison-Gabe Übelkeit und Erbrechen auf, ist eine Umstellung auf parenterale Gabe erforderlich. Die Patienten sollten unterrichtet werden, wann sie zusätzliches Prednisolon einnehmen und wie sie im Notfall parenterales Hydrocortison verabreichen. Der Patient sollte eine Fertigspritze mit 100 mg Hydrocortison dabeihaben. Bei einer Nebennierenkrise kann ein Armband oder eine Karte mit Diagnose und Glukokortikoid-Dosis hilfreich sein. Bei starkem Salzverlust, wie in heißen Klimazonen, muss die Fludrocortison-Dosis gegebenenfalls erhöht werden.

Bei gleichzeitigem Diabetes mellitus sollte die Hydrocortison-Dosis 30 mg/Tag nicht überschreiten, da sonst der Insulinbedarf steigt.

Notfallversorgung bei Nebennierenkrise

Es muss dringend geholfen werden.

VORSICHT: Bei einer Nebennierenkrise kann eine Verzögerung der Glukokortikoidtherapie, insbesondere bei Hypoglykämie und Hypotonie, tödlich sein.

Wenn der Patient akut erkrankt ist, sollte die Bestätigung durch einen ACTH-Stimulationstest verschoben werden, bis sich der Zustand des Patienten verbessert.

100 mg Hydrocortison werden intravenös per Jetstream über 30 s verabreicht, gefolgt von einer Infusion von 1 Liter 5%iger Dextrose in 0,9%iger Kochsalzlösung mit 100 mg Hydrocortison über 2 Stunden. Zusätzlich wird 0,9%ige Kochsalzlösung intravenös verabreicht, bis Hypotonie, Dehydratation und Hyponatriämie korrigiert sind. Während der Rehydratation kann der Serum-K-Spiegel sinken, was eine Substitutionstherapie erforderlich macht. Hydrocortison wird kontinuierlich mit 10 mg/h über 24 Stunden verabreicht. Bei hohen Hydrocortison-Dosen sind Mineralokortikoide nicht erforderlich. In weniger akuten Fällen kann Hydrocortison intramuskulär in Dosen von 50 oder 100 mg verabreicht werden. Innerhalb von 1 Stunde nach der ersten Hydrocortison-Dosis sollte sich der Blutdruck normalisieren und der Allgemeinzustand bessern. Bis die Glukokortikoide wirken, können inotrope Substanzen erforderlich sein.

Während der zweiten 24-Stunden-Periode wird üblicherweise eine Gesamtdosis von 150 mg Hydrocortison verabreicht, wenn sich der Zustand des Patienten deutlich verbessert hat, und 75 mg am dritten Tag. Danach werden Erhaltungsdosen von oralem Hydrocortison (15–30 mg) und Fludrocortison (0,1 mg) täglich wie oben beschrieben verabreicht. Die Genesung hängt von der Behandlung der zugrunde liegenden Ursache (z. B. Trauma, Infektion, metabolischer Stress) und einer adäquaten Hormontherapie ab.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nebennierenfunktion, bei denen es bei Vorhandensein eines Stressfaktors zu einer Krise kommt, ist die gleiche Hormontherapie erforderlich, der Flüssigkeitsbedarf kann jedoch wesentlich geringer sein.

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Behandlung von Komplikationen der Addison-Krankheit

Manchmal geht Dehydration mit Fieber über 40,6 °C einher. Antipyretika (z. B. 650 mg Aspirin) können mit Vorsicht oral verabreicht werden, insbesondere bei Blutdruckabfall. Komplikationen der Glukokortikoidtherapie können psychotische Reaktionen sein. Treten nach den ersten 12 Stunden der Therapie psychotische Reaktionen auf, sollte die Hydrocortisondosis auf das Minimum reduziert werden, das den Blutdruck und eine gute Herz-Kreislauf-Funktion aufrechterhält. Antipsychotika können vorübergehend erforderlich sein, ihre Anwendung sollte jedoch nicht über einen längeren Zeitraum erfolgen.

Bei entsprechender Behandlung führt die Addison-Krankheit in der Regel nicht zu einer Verkürzung der Lebenserwartung.