Chronische Myeloleukämie bei Kindern

Chronische myeloische Leukämie bei Kindern (CML) ist eine Form der chronischen Leukämie, die durch eine erhöhte und unkontrollierte klonale Proliferation myeloider Zellen im Knochenmark gekennzeichnet ist, die sich in der Bildung eines Tumors äußert, der in der chronischen Phase aus reifen Granulozyten und ihren Vorläufern besteht.

Die Erkrankung ist mit der Bildung des sogenannten Philadelphia-Chromosoms – Translokation t(9;22) – verbunden, mit der Bildung eines chimären Gens BCR/ABL.

Chronische myeloische Leukämie bei Kindern wurde im frühen 19. Jahrhundert als erste onkologische Erkrankung beschrieben. Mitte des 20. Jahrhunderts war CML die erste onkologische Erkrankung, deren molekulare Pathogenese entschlüsselt wurde. Ende des 20. Jahrhunderts war sie eine der ersten, für die eine sogenannte Zieltherapie entwickelt wurde, bei der das Medikament gezielt auf das molekulare Ziel in der Tumorzelle einwirkt und so unkontrollierte Reproduktionsprozesse auslöst.

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Epidemiologie der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern

Chronische myeloische Leukämie tritt in allen Altersgruppen auf, am häufigsten jedoch bei älteren Kindern und Erwachsenen. Am häufigsten tritt sie bei Menschen im Alter von 50–60 Jahren auf. Die Inzidenz beträgt 1–2 Fälle pro 100.000 Einwohner pro Jahr, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen. Bei Kindern beträgt die Inzidenz von CML 0,1–0,5 pro 100.000 Kinder, was 3–5 % aller Leukämieformen entspricht. Am häufigsten tritt sie bei Kindern über 10 Jahren auf.

Die Inzidenz der chronischen myeloischen Leukämie beträgt 0,12 pro 100.000 Kinder pro Jahr, d. h. die chronische myeloische Leukämie macht 3 % aller Leukämien bei Kindern aus.

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Ursachen der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern

Die Ursache der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern ist unbekannt. Der einzige beschriebene Risikofaktor für CML ist ionisierende Strahlung. Beispielsweise wurde eine erhöhte CML-Inzidenz bei Überlebenden des Atombombenabwurfs auf Hiroshima und Nagasaki 1945 sowie bei Patienten mit Spondyloarthritis, die eine Röntgentherapie erhielten, berichtet.

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Wie entsteht eine chronische myeloische Leukämie bei Kindern?

Chronische myeloische Leukämie bei Kindern ist die erste onkologische Erkrankung, bei der ein genetischer Defekt, das sogenannte Philadelphia-Chromosom, nachgewiesen wurde. Diese Abweichung erhielt ihren Namen nach dem Entdeckungsort – der Stadt Philadelphia in den USA, wo sie 1960 erstmals von Peter Nowell (University of Pennsylvania) und David Hungerford (Fox Chase Cancer Center) entdeckt und beschrieben wurde.

Infolge dieser Translokation werden Teile der Chromosomen 9 und 22 miteinander verbunden. Dabei wird ein Teil des BCR-Gens von Chromosom 22 mit dem Tyrosinkinase-Gen (ABL) von Chromosom 9 verbunden. Es entsteht ein abnormales BCR/ABL-Gen, dessen Produkt die abnormale Tyrosinkinase ist – ein Protein mit einem Molekulargewicht von 210 kDa (bezeichnet als p210). Dieses Protein aktiviert eine komplexe Kaskade von Enzymen, die den Zellzyklus steuern, wodurch die Zellteilung beschleunigt und DNA-Reparaturprozesse (Reparatur) gehemmt werden. Dies führt zur Instabilität des Zellgenoms und macht es anfällig für weitere Mutationen.

Symptome der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern

Die Symptome der chronisch-myeloischen Leukämie bei Kindern variieren je nach Krankheitsphase. Die chronische Phase ist lange Zeit symptomlos. Einziges Symptom kann eine vergrößerte Milz sein. Die Diagnose kann in diesem Zeitraum mithilfe eines allgemeinen Bluttests gestellt werden. Die Patienten leiden unter Schwäche, erhöhter Müdigkeit, Schmerzen und einem Schweregefühl im linken Hypochondrium, das sich insbesondere nach dem Essen verstärkt. Manchmal tritt Kurzatmigkeit auf, verbunden mit einer verminderten Lungenexkursion, die durch eine vergrößerte Milz eingeschränkt wird. Eine Lebervergrößerung in der chronischen Phase der CML ist eine Folge der Milzvergrößerung und tritt nicht bei allen Patienten auf.

Die Akzelerationsphase (Beschleunigung, Fortschreiten der Erkrankung) unterscheidet sich klinisch kaum von der chronischen Phase. Das Milzvolumen nimmt rasch zu. Basophilie im Blut kann sich klinisch durch Reaktionen im Zusammenhang mit der Histaminfreisetzung (Hautjucken, Hitzegefühl, weicher Stuhl) manifestieren. Diese Phase ist durch periodische Erhöhungen der Körpertemperatur und eine Neigung zu Infektionskrankheiten gekennzeichnet. Am Ende der Phase können Schmerzen in Knochen und Gelenken auftreten.

Die Blastenkrisenphase (terminale, Blastenphase) ähnelt in ihren klinischen Manifestationen der akuten Leukämie. Es entwickelt sich ein ausgeprägtes Intoxikationssyndrom. Das anämische Syndrom ist mit einer unzureichenden Erythropoese verbunden. Das durch Thrombozytopenie verursachte hämorrhagische Syndrom manifestiert sich in Blutungen des mikrozirkulatorischen (petechial-fleckigen) Typs – multiple Petechien, Ekchymosen, Blutungen aus den Schleimhäuten. Das hyperplastische Syndrom manifestiert sich in einer Zunahme der Leber- und Milzmasse, Blasteninfiltration in verschiedenen Organen und Geweben, Lymphadenopathie und Knochenschmerzen. Eine mit einer vergrößerten Milz vergleichbare Lebervergrößerung wird bei CML nur in der Blastenkrisenphase beobachtet; in früheren Perioden ist die Milz immer größer als die Leber. Deshalb kann eine vergrößerte Leber eines der ungünstigen Symptome der Erkrankung sein.

Juveniler Typ der chronischen myeloischen Leukämie

Tritt normalerweise bei Kindern unter 2-3 Jahren auf und ist durch eine Kombination aus anämischen, hämorrhagischen, intoxikierenden und proliferativen Syndromen gekennzeichnet. In der Anamnese und oft bei der Aufnahme in die Klinik werden ekzematöse Ausschläge festgestellt. Die Blutanalyse zeigt verschiedene Grade von Anämie (mit Tendenz zur Makrozytose), Thrombozytopenie, erhöhte BSG und Leukozytose mit einer starken Verschiebung hinauf zu Myeloblasten (von 2 bis 50 % oder mehr) mit dem Vorhandensein aller Übergangsformen (Promyelozyten, Myelozyten, junge, streifenförmige Neutrophile), ausgeprägter Monozytose. Die Leukozytose liegt normalerweise in einem Bereich von 25 bis 80 x 10 /l. Im Knochenmark - erhöhte Zellularität, Unterdrückung des megakaryozytischen Keims; der Prozentsatz an Blasten ist gering und entspricht dem im peripheren Blut, aber sie alle weisen Anzeichen einer Anaplasie auf. Charakteristische Laborzeichen der juvenilen Form sind auch das Fehlen des Ph'-Chromosoms in der Knochenmarkzellkultur, ein hoher fetaler Hämoglobinspiegel (30-70%), der diese Form von der adulten myeloischen Leukämie bei Kindern unterscheidet. Bei einigen Kindern fehlt eines der 7. Chromosomenpaare.

Chronische myeloische Leukämie im Erwachsenenalter

Manchmal wird die Krankheit bei Routineuntersuchungen oder Blutuntersuchungen bei Schulkindern diagnostiziert, d. h. sie entwickelt sich allmählich. Chronisch-myeloische Leukämie bei Erwachsenen ist doppelt so häufig wie bei Jugendlichen. Man geht davon aus, dass etwa 40 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie zum Zeitpunkt der Diagnose keine klinischen Symptome aufweisen und die Diagnose nur hämatologisch gestellt wird. 20 % der Patienten haben eine Hepatosplenomegalie, 54 % nur eine Splenomegalie. Manchmal beginnt chronisch-myeloische Leukämie mit Gewichtsverlust, Schwäche, Fieber und Schüttelfrost. Es gibt drei Phasen der chronisch-myeloischen Leukämie:

1. langsam, chronisch (dauert etwa 3 Jahre);
2. Beschleunigung (dauert etwa 1–1,5 Jahre), aber bei entsprechender Behandlung kann die Krankheit in die chronische Phase zurückkehren;
3. endgültig (terminale Exazerbation, Phase schneller Beschleunigung, die 3–6 Monate dauert und normalerweise mit dem Tod endet).

Während der Beschleunigungsphase des erweiterten klinischen und hämatologischen Bildes der Krankheit werden normalerweise allgemeines Unwohlsein, erhöhte Müdigkeit, Schwäche, ein vergrößerter Bauch, Schmerzen im linken Hypochondrium und Schmerzen beim Klopfen der Knochen beobachtet. Die Milz ist normalerweise sehr groß. Die Hepatomegalie ist weniger ausgeprägt. Die Lymphadenopathie ist normalerweise minimal. Blutuntersuchungen zeigen eine mäßige Anämie, eine normale oder erhöhte Thrombozytenzahl und eine Hyperleukozytose (normalerweise mehr als 100 x 10 ⁹ /l). Die Leukozytenformel wird von Promyelozyten und Myelozyten dominiert, aber es gibt auch Myeloblasten (etwa 5-10 %) und Metamyelozyten, bandförmige und segmentierte Formen, d. h. es gibt keine leukämische Lücke. Es gibt viele Formen eosinophiler und basophiler Reihen, Lymphopenie und erhöhte BSG. Im Knochenmark werden vor dem Hintergrund erhöhter Zellularität ein leichter Anstieg der Blastenelemente sowie ausgeprägte metamyelozytische und myelozytische Reaktionen festgestellt. Bei der Karyotypisierung wird bei 95 % der Patienten in der Gruppe des 22. Paares ein zusätzliches kleines Chromosom gefunden - das sogenannte Philadelphia-Chromosom (Ph'-Chromosom) - das Ergebnis einer ausgewogenen Materialtranslokation zwischen dem 9. und 22. Chromosom. Während dieser Translokation wird ein Proto-Onkogen übertragen, und dieses Gen verursacht die Entwicklung einer chronischen myeloischen Leukämie. Das Ph'-Chromosom findet sich bei 5 % der Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie und 2 % mit AML.

Die terminale Exazerbation der chronischen myeloischen Leukämie erfolgt als akute Blastenkrise mit hämorrhagischem Syndrom und Intoxikation: grau-erdige Hautfarbe, generalisierte Lymphadenopathie, Knochenschäden, Hyperthermie, nicht immer verbunden mit einer Infektion.

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Klassifikation der chronischen myeloischen Leukämie

Nach der modernen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation aus dem Jahr 2001 wird die chronische myeloische Leukämie bei Kindern zur Gruppe der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen (CMPD) gezählt, zu der auch chronische neutrophile Leukämie, hypereosinophiles Syndrom (chronische eosinophile Leukämie), echte Polyzythämie, essentielle Thrombozythämie, chronische idiopathische Myelofibrose und nicht klassifizierte CMPD gehören, die im Kindesalter äußerst selten sind. Dabei handelt es sich um klonale (Tumor-)Erkrankungen, bei denen das Tumorsubstrat aus reifen, differenzierten, funktionell aktiven Zellen myeloiden Ursprungs besteht. In diesem Fall gibt es keine Anzeichen von Dysplasie, hämatopoetischer Insuffizienz (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie). Die Hauptmanifestationen der Krankheit sind hauptsächlich mit einem hyperplastischen Syndrom (Hepatosplenomegalie, Tumorinfiltration von Organen) verbunden, einer Zunahme der Anzahl bestimmter (je nach Art der chronischen Hepatitis C) Zellen in einem allgemeinen Bluttest (Erythrozyten, Blutplättchen, Neutrophile, Eosinophile).

Das Hauptmerkmal aller CMPD ist ein chronischer Verlauf, dessen Dauer im Einzelfall nicht bestimmt werden kann. Die Krankheit kann fortschreiten, Symptome einer hämatopoetischen Dysplasie treten bei einem oder mehreren Keimen auf. Die Reifung der Blutzellen ist gestört, es treten neue Mutationen und neue unreife Tumorklone auf, was zu einer allmählichen Transformation der CMPD in ein myelodysplastisches Syndrom und dann in eine akute Leukämie führt. Ein milderer Verlauf ist auch mit Ersatz des Knochenmarks durch Bindegewebe (Myelofibrose) und myeloider Metaplasie der Milz möglich.

Die Entstehungsmechanismen der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern sind gut erforscht. Im Verlauf der CML werden drei Phasen unterschieden:

• chronische Phase;
• Beschleunigungsphase;
• Explosionskrise.

Die chronische Phase weist alle Merkmale der chronischen MPD auf. Eine Hyperplasie der Granulozytopoese und Megakaryozytopoese im Knochenmark äußert sich in Veränderungen des allgemeinen Blutbildes in Form einer Leukozytose mit Linksverschiebung, begleitet von einer Thrombozytose. Im klinischen Bild ist in dieser Phase eine vergrößerte Milz am charakteristischsten.

Die Kriterien für den Übergang in die Beschleunigungsphase sind:

• das Auftreten von Blastenzellen in einem allgemeinen Bluttest >10 %, aber <30 %;
• die Summe der Blasten und Promyelozyten im allgemeinen Bluttest beträgt >20 %;
• die Anzahl der Basophilen im allgemeinen Bluttest beträgt >20 %;
• therapieunabhängiger Abfall der Thrombozytenzahl auf unter 100.000/µl;
• Vergrößerung der Milz um 50 % innerhalb von 4 Wochen;
• zusätzliche Chromosomenaberrationen (wie z. B. das 2. Philadelphia-Chromosom, das Verschwinden des Y-Chromosoms, Trisomie 8, Isochromosom 17 usw.).

Die Kriterien für den Übergang in die Explosionskrisenphase sind:

• die Anzahl der Blasten im allgemeinen Blutbild und/oder im Knochenmark übersteigt 30 %;
• blastische Infiltration von Organen und Geweben außerhalb des Knochenmarks, der Leber, der Milz oder der Lymphknoten.

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Diagnose der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern

In den meisten Fällen lässt sich eine chronisch-myeloische Leukämie bei Kindern anhand eines großen Blutbildes vermuten. Anamnese und klinische Manifestationen sind meist unspezifisch. Besonderes Augenmerk sollte bei der Untersuchung auf die Größe von Milz und Leber gelegt werden. Veränderungen des großen Blutbildes bei CML unterscheiden sich in verschiedenen Krankheitsstadien.

In einer biochemischen Blutuntersuchung werden die Aktivität der Laktatdehydrogenase, der Harnsäurespiegel und die Elektrolyte bestimmt. Diese Indikatoren sind notwendig, um die Intensität von Zellzerfallsprozessen zu beurteilen, die ein wesentlicher Bestandteil jedes Tumorprozesses sind. Bewertet werden die Reststickstoffindikatoren – Harnstoff- und Kreatininspiegel – sowie die Aktivität der Leberenzyme (ALT, AST, Gamma-GTP, ALP) und der Gehalt an direktem und indirektem Bilirubin.

Um eine endgültige Diagnose der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern zu stellen, sind Knochenmarkuntersuchungen – Punktionsbiopsie und Trepanobiopsie – erforderlich. Das bei der Punktion entnommene Material wird zytologischen und genetischen Untersuchungen unterzogen.

Im Myelogramm (zytologische Analyse des Knochenmarks) zeigt sich in der chronischen Phase eine Hyperplasie granulozytärer und megakaryozytärer hämatopoetischer Keime. In der Beschleunigungsphase kommt es zu einem Anstieg des Gehalts an unreifen Formen und dem Auftreten von Blasten, deren Anzahl 30 % nicht überschreitet. Das Bild des Knochenmarks in der Blastenkrisenphase ähnelt dem Bild bei akuter Leukämie.

Die genetische Untersuchung des Knochenmarks sollte eine Karyotypisierung (Standard-Zytogenetik) umfassen, bei der die Chromosomen in den Metaphasenkernen morphologisch untersucht werden. Dadurch kann nicht nur die Diagnose durch den Nachweis des Philadelphia-Chromosoms 1 (9;22) bestätigt werden, sondern auch zusätzliche Aberrationen, die als Kriterium für den Übergang der Erkrankung von der chronischen in die Akzelerationsphase gelten.

Darüber hinaus können durch molekulargenetische Tests mittels In-situ-Hybridisierung (FISH) und Multiplex-Polymerase-Kettenreaktion nicht nur das chimäre BCR/ABL-Gen nachgewiesen werden, das die Diagnose CML bestätigt, sondern auch verschiedene Spleißvarianten (molekulare Merkmale des BCR/ABL-Gens – spezifische Punkte, an denen die Chromosomen 9 und 22 verschmolzen sind) identifiziert werden.

Zur Diagnose einer CML ist neben der Punktionsbiopsie auch eine Knochenmarks-Trepanbiopsie mit anschließender histologischer Untersuchung der Biopsie notwendig. Dadurch können die Zellularität des Knochenmarks und der Fibrosegrad beurteilt sowie mögliche Anzeichen einer Dysplasie, die frühe Anzeichen einer Transformation sein können, erkannt werden.

Die Bestimmung von Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (HLA-Typisierung) beim Patienten und seinen Familienangehörigen (Geschwistern und Eltern) erfolgt im Rahmen der primären diagnostischen Maßnahmen zur Bestimmung eines potentiellen Spenders hämatopoetischer Stammzellen.

Zu den notwendigen Untersuchungen bei CML gehören außerdem eine Ultraschalluntersuchung der Bauchorgane und des Retroperitonealraums, eine Elektrokardiographie sowie eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs.

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Differentialdiagnostik

Die Differentialdiagnostik der CML erfolgt anhand neutrophiler leukämoider Reaktionen, die häufig bei Patienten mit schweren bakteriellen Infektionen auftreten. Im Gegensatz zur CML steigt der Basophilenspiegel in der akuten Entzündungsphase nie an, und die Leukozytose ist weniger ausgeprägt. Zudem ist eine vergrößerte Milz für Patienten mit leukämoiden Reaktionen untypisch. Zur Differentialdiagnostik von myeloproliferativer Erkrankung und neutrophiler leukämoider Reaktion wird in den komplexesten kontroversen Fällen die Bestimmung der alkalischen Phosphatase in Neutrophilen (Nachweis in leukämoiden Reaktionen) empfohlen.

Eine endgültige Schlussfolgerung über das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von CML bei einem Patienten kann auf der Grundlage einer genetischen Untersuchung gezogen werden, bei der das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms und des BCR/ABL-Gens festgestellt wird.

Die Differentialdiagnose von CML mit anderen CMPZ wird bei Erwachsenen durchgeführt. Aufgrund der kasuistischen Seltenheit anderer CMPZ in der pädiatrischen Bevölkerung wird CML nur von juveniler myelomonozytischer Leukämie (JMML) unterschieden. Dies ist eine eher seltene Erkrankung (Häufigkeit 1,3 pro 1.000.000 Kinder pro Jahr oder 2-3 % der Kinderleukämie). Es tritt bei Kindern von 0 bis 14 Jahren auf (in 75 % der Fälle - bis zu 3 Jahren). Wie bei CML kommt es zu einer unkontrollierten Proliferation des granulozytären Keims, es entwickelt sich eine Hepatosplenomegalie.

Bis vor kurzem wurde JMML in der russischen Literatur als eine Variante von CML angesehen. JMML zeichnet sich jedoch durch einen grundlegend anderen, malignen Verlauf, Instabilität gegenüber CML-Therapie und eine äußerst ungünstige Prognose aus. Im Jahr 2001 stufte die WHO JMML als eine besondere Gruppe myeloproliferativer/myelodysplastischer Erkrankungen ein, die neben der unkontrollierten Proliferation myeloider Zellen auch durch Anzeichen einer Dysplasie – Defekte in der Differenzierung von Knochenmarkszellen – gekennzeichnet sind. Im Gegensatz zu CML fehlt JMML das Philadelphia-Chromosom (bzw. BCR/ABL-Gen). JMML ist durch Monozytose im peripheren Blut (mehr als 1 x 109/l) gekennzeichnet. Die Anzahl der Blasten im Knochenmark beträgt bei JMML weniger als 20 %. Zur Bestätigung der Diagnose JMML sind außerdem zwei oder mehr der folgenden Kriterien erforderlich: erhöhte fetale Hämoglobinwerte, Vorhandensein unreifer Granulozyten im peripheren Blut, Leukozytose über 10x10 ⁹ /l, Nachweis von Chromosomenaberrationen (meistens Monosomie 7), Überempfindlichkeit myeloider Vorläuferzellen gegenüber der Wirkung koloniestimulierender Faktoren (GM-CSF) in vitro.

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Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern

Die Grundsätze der Ernährung und des Behandlungsplans sowie die Organisation der Patientenversorgung sind dieselben wie bei akuter Leukämie. Eine Splenektomie ist nicht indiziert. In Blastenkrisen erfolgt die Behandlung nach den Therapieprogrammen der akuten myeloischen Leukämie. Die juvenile Variante ist deutlich therapieresistenter, und ihr Behandlungsschema ist noch nicht entwickelt. Die Behandlung erfolgt nach den Schemata VAMP, CAMP usw.

Die ersten Versuche, chronische myeloische Leukämie bei Kindern zu behandeln, wurden im 19. Jahrhundert unternommen. Das damals einzige Medikament war Arsen, das den Tumor schrumpfen, die Milz verkleinern und die Leukozytose kurzfristig reduzieren konnte. Im 20. Jahrhundert waren Hydroxyharnstoff, Cytarabin, Myelosan und Interferon die wichtigsten Medikamente zur Behandlung von CML. Mit ihrer Hilfe konnten nicht nur hämatologische (Fehlen klinischer Symptome und Anzeichen der Erkrankung im allgemeinen Bluttest und Knochenmark), sondern auch zytogenetische (Fehlen der BCR/ABL-Mutation) Remissionen erreicht werden. Die Remissionen waren jedoch nur von kurzer Dauer, und in einem kleinen Prozentsatz der Fälle wurde das Verschwinden des mutierten Gens festgestellt. Das Hauptziel dieser Therapie war der Übergang von der Akzelerationsphase in die chronische Phase, die Verlängerung der Dauer der chronischen Phase und die Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit.

Die Einführung der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) in die Praxis hat signifikante Erfolge bei der Behandlung von CML ermöglicht. Es wurde gezeigt, dass die HSCT eines HLA-kompatiblen verwandten Spenders (Bruder oder Schwester) zu Beginn der chronischen Phase der Erkrankung bei 87 % der Kinder eine Heilung ermöglicht. Etwas schlechter sind die Ergebnisse bei der HSCT eines nicht verwandten und (oder) HLA-inkompatiblen Spenders, bei der Behandlung in der Akzelerations- oder Blastenkrisenphase sowie in späteren Stadien ab dem Zeitpunkt der Diagnose und vor dem Hintergrund einer konservativen Behandlung.

Die HSCT-Methode ermöglicht nicht nur den Ersatz des tumorbefallenen hämatopoetischen Systems des Patienten durch ein gesundes, sondern verhindert auch einen Rückfall der Erkrankung durch die Aktivierung der Antitumorimmunität, die auf dem immunologischen Phänomen der „Graft-versus-Leukämie“ basiert. Es ist jedoch zu beachten, dass der Nutzen dieser Methode dem Risiko von Komplikationen des HSCT-Verfahrens selbst, die oft zum Tod führen, gegenübergestellt werden sollte.

Neue Möglichkeiten in der Behandlung von CML ergaben sich nach der Einführung von BCR/ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren in die klinische Praxis zu Beginn des 21. Jahrhunderts, von denen der erste (und bislang der einzige in Russland) das Medikament Imatinib (Gleevec) ist. Im Gegensatz zu Medikamenten zur konservativen Behandlung, die empirisch ausgewählt werden, nutzen sie hier einen molekularen Wirkmechanismus, der auf das Schlüsselglied in der Pathogenese der Krankheit abzielt – die pathologische BCR/ABL-Tyrosinkinase. Eben dieses Enzym wird als Substrat des chimären Gens BCR/ABL erkannt und löst Prozesse der unkontrollierten Zellteilung und Störungen im DNA-Reparatursystem aus. Dieser Ansatz zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen wird als Punkttherapie (Zieltherapie) bezeichnet.

Die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie bei Kindern mit Imatinib ermöglicht den meisten Patienten ein stabiles vollständiges hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen. Im Laufe der Zeit entwickeln einige Patienten jedoch eine Resistenz gegen das Medikament, was zu einem raschen Fortschreiten der Erkrankung führt. Zur Überwindung der Imatinib-Resistenz können andere Tyrosinkinase-Inhibitoren (Dasatinib, Nilotinib usw.) eingesetzt werden, die sich derzeit in der klinischen Erprobung befinden. Darüber hinaus werden Medikamente mit anderen molekularen Zielen in der Pathogenese der CML entwickelt, was eine multidirektionale CML-Therapie in Zukunft ermöglichen wird. 2005 wurden die ersten ermutigenden Daten zur Impfung mit einem speziellen, auf BCR/ABL wirkenden Impfstoff veröffentlicht.

Während einigen erwachsenen Patienten die Möglichkeit gegeben wurde, auf eine HSCT zugunsten von Tyrosinkinase-Inhibitoren zu verzichten, ist dieses Problem für Kinder aufgrund der zeitlich begrenzten Wirkung von Imatinib noch nicht vollständig gelöst. Derzeit laufende Multicenterstudien werden dazu beitragen, die Rolle von HSCT und Tyrosinkinase-Inhibitoren sowie anderer traditioneller CML-Medikamente (Interferon, Hydroxyharnstoff usw.) bei Kindern zu klären.

Die Behandlung von Patienten in der chronischen und der Akzelerationsphase unterscheidet sich hauptsächlich in der Dosierung der verwendeten Medikamente. In der Blastenkrise, wenn die Erkrankung einer akuten Leukämie ähnelt, wird eine hochdosierte Polychemotherapie nach einem Behandlungsschema für akute lymphatische Leukämie oder akute nicht-lymphoblastische Leukämie (je nach vorherrschendem Blastenzellklon) verabreicht. Weltweite Erfahrungen zeigen, dass in der Akzelerations- oder Blastenkrise nach vorläufiger konservativer Behandlung keine Alternative zur HSCT besteht. Obwohl die HSCT in diesen Krankheitsphasen im Vergleich zu den Ergebnissen in der chronischen Phase der CML einen deutlich geringeren Effekt erzielt.

Prognose der chronischen myeloischen Leukämie bei Kindern

Die Prognose der Erkrankung hängt von vielen Faktoren ab, darunter Manifestationsalter, Milzgröße, Blastenzahl, Thrombozytenzahl, Eosinophilenzahl und Basophilenzahl im peripheren Blut. Darüber hinaus gilt die Therapie derzeit als wichtiger Prognosefaktor. Veröffentlichte Studien geben an, dass die durchschnittliche Überlebenszeit nach Bestätigung der CML-Diagnose zwischen 42 und 117 Monaten liegt. Es ist zu beachten, dass diese Studien den Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von CML nicht berücksichtigten. Diese wurden erst kürzlich in die klinische Praxis eingeführt und dürften die Überlebenszeit von CML-Patienten deutlich verlängern.

Die Prognose für den juvenilen Typ ist ungünstig – die Patienten sterben im ersten Behandlungsjahr. Beim erwachsenen Typ beträgt die Krankheitsdauer mehrere Jahre. Manche Patienten überleben 10 Jahre oder länger. Nach erfolgreicher Knochenmarktransplantation und Strahlentherapie ist bei beiden Formen der chronisch-myeloischen Leukämie eine Genesung möglich.

Ambulante Beobachtung und Empfehlungen

Chronische myeloische Leukämie bei Kindern ist eine chronische Erkrankung, daher sollten alle Patienten lebenslang von einem Hämatologen überwacht werden. Patienten unter Imatinib-Therapie werden in den ersten drei Monaten der Behandlung einmal wöchentlich und danach alle zwei Wochen untersucht. Bei der klinischen Untersuchung wird unbedingt die Größe der Milz beurteilt, die Symptome der CML und die Nebenwirkungen von Imatinib werden identifiziert. Ein großes Blutbild mit Bestimmung des Retikulozytenspiegels und der Leukozytenzahl sowie eine biochemische Blutuntersuchung mit Bestimmung der Laktatdehydrogenase-Aktivität werden verordnet.

Eine molekulargenetische Untersuchung peripherer Blutleukozyten zur Bestimmung der Menge des chimären BCR/ABb-Gens wird monatlich durchgeführt. Eine Knochenmarkpunktion mit morphologischer und zytogenetischer Untersuchung zur Früherkennung des Übergangs von der chronischen in die Akzelerationsphase wird alle drei Monate verordnet. Zur Bestimmung des Myelofibrosegrads ist alle sechs Monate eine Knochenmarktrepanobiopsie erforderlich. Die Überwachung im dritten Therapiejahr und darüber hinaus erfolgt in Abhängigkeit vom klinischen, hämatologischen und molekulargenetischen Effekt der Behandlung.

Nach einer HSCT werden die Patienten in der Regel in einem spezialisierten Transplantationszentrum nach speziell entwickelten Schemata überwacht, abhängig von der verwendeten HSCT-Methode. Neben den notwendigen diagnostischen und therapeutischen Verfahren zur Überwachung des Remissionszustands der Grunderkrankung werden die Lebensfähigkeit des Transplantats, der Infektionsstatus und die Aktivität der immunologischen „Graft-versus-Host“-Reaktion beurteilt.

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