Hypophysenanämie (Hypopituitarismus) bei Kindern

Die metabolischen Effekte des somatotropen Hormons (STH) sind komplex und manifestieren sich je nach Applikationsort. Wachstumshormon ist das wichtigste Hormon, das das Längenwachstum stimuliert. Es fördert das Längenwachstum der Knochen, das Wachstum und die Differenzierung innerer Organe sowie die Entwicklung von Muskelgewebe.

Ein Wachstumshormonmangel entsteht durch eine primäre Störung der Wachstumshormonausschüttung in der Hypophyse oder durch eine Störung der hypothalamischen Regulation.

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Ursachen eines Hypophysen-Nannismus bei einem Kind.

Das Wachstum des Organismus wird von einer Vielzahl von Faktoren gesteuert. Wachstumsverzögerungen können durch genetische Defekte in der endokrinen Regulation, somatische chronische Erkrankungen und soziale Benachteiligung verursacht werden. Die hormonelle Regulierung von Wachstumsprozessen erfolgt durch das Zusammenspiel von Somatotropin, Schilddrüsenhormonen, Insulin, Glukokortikoiden, Nebennierenandrogenen und Sexualhormonen. Ein Mangel an einem dieser Faktoren (verminderte Sekretion oder gestörte Aufnahme) kann die eine oder andere klinische Variante der Wachstumsverzögerung verursachen.

Die Ätiologie des Hypopituitarismus ist sehr vielfältig.

• Angeborener Wachstumshormonmangel.
  • Erblich (Pathologie des Wachstumshormongens, des Hypophysentranskriptionsfaktors, des STH-RH-Rezeptorgens).
  • Idiopathischer GH-RH-Mangel.
  • Defekte in der Entwicklung des Hypothalamus-Hypophysen-Systems.
• Erworbener Wachstumshormonmangel.
  • Tumoren des Hypothalamus und der Hypophyse (Kraniopharyngeom, Hamartom, Neurofibrom, Germinom, Hypophysenadenom).
  • Tumoren anderer Teile des Gehirns (Gliom der Sehnervenkreuzung).
  • Verletzungen.
  • Infektionskrankheiten (virale, bakterielle Enzephalitis und Meningitis, unspezifische Hypophysitis).
  • Supraselläre Arachnoidalzysten, Hydrozephalus.
  • Gefäßpathologie (Aneurysmen der Hypophysengefäße, Hypophyseninfarkt).
  • Bestrahlung von Kopf und Hals.
  • Toxische Wirkungen der Chemotherapie.
  • Infiltrative Erkrankungen (Histiozytose, Sarkoidose).
  • Vorübergehend (konstitutionelle Verzögerung des Wachstums und der Pubertät, psychosozialer Kleinwuchs).
• Periphere Resistenz gegen die Wirkung des Wachstumshormons.
  • Pathologie (Mutationen) des Wachstumshormonrezeptor-Gens (Laron-Syndrom, afrikanischer Zwergwuchs).
  • Biologisch inaktives Wachstumshormon.
  • Resistenz gegen den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF-1).

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Pathogenese

Wachstumshormonmangel führt zu einer verminderten Synthese von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (Stimulatoren der Proteinsynthese), Fibroblasten-Wachstumsfaktor (stimuliert die Teilung von Knorpelzellen, Bindegewebe von Bändern und Gelenken), epidermalem Wachstumsfaktor der Haut, Thrombozytenwachstumsfaktoren, Leukozyten, Erythropoietin, Nerven usw. in Leber, Nieren und anderen Organen. Die Glukoseverwertung nimmt ab, Lipolyse und Glukoneogenese werden gehemmt. Eine verminderte Sekretion von Gonadotropinen, TSH und ACTH führt zu einer verminderten Funktion der Schilddrüse, der Nebennierenrinde und der Keimdrüsen.

Ein kombinierter Mangel an Wachstumshormon, TSH und Prolaktin, der durch einen genetischen Defekt des Pit-1-Gens (oder hypophysenspezifischen Transkriptionsfaktors) verursacht wird, führt vor dem Hintergrund einer erheblichen Wachstumsverzögerung zum Auftreten von Symptomen einer Schilddrüsenunterfunktion; Bradykardie, Verstopfung, trockene Haut und mangelnde sexuelle Entwicklung können beobachtet werden.

Ein genetischer Defekt des Prop-1-Gens geht mit einem Mangel an Prolaktin, TSH, ACTH, luteotropem (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) sowie einem Wachstumshormonmangel einher. Bei einer Störung der Pit-1- und Prop-1-Gene entwickelt sich zunächst ein Wachstumshormonmangel, gefolgt von einer Störung der Sekretion anderer Adenohypophysenhormone.

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Symptome eines Hypophysen-Nannismus bei einem Kind.

Patienten ohne sichtbare Hypophysenschädigung vor dem Hintergrund einer starken Wachstumsverzögerung, Verzögerung des Wachstums und der Knochenreifung zeichnen sich durch normale Körperproportionen aus. Der Kinderarzt sollte für jedes Kind mit Wachstumsstörungen eine Wachstumskurve erstellen. Bei manchen Kindern zeigt sich eine Wachstumsverzögerung bereits gegen Ende des Jahres, häufiger wird sie jedoch deutlich und erreicht im Alter von 2-4 Jahren drei Standardabweichungen von der durchschnittlichen Körpergröße Gleichaltriger. Charakteristisch sind kleine Gesichtszüge, dünnes Haar, eine hohe Stimme, ein runder Kopf, ein kurzer Hals sowie kleine Hände und Füße. Der Körperbau ist infantil, schlaffe, trockene Haut mit einem gelblichen Farbton. Die Genitalien sind unterentwickelt, sekundäre Geschlechtsmerkmale fehlen. Manchmal wird eine symptomatische Hypoglykämie festgestellt, meist auf nüchternen Magen. Die Intelligenz leidet in der Regel nicht.

Mit der Entwicklung destruktiver Prozesse in der Hypothalamus-Hypophysen-Region entwickelt sich Zwergwuchs in jedem Alter. In diesem Fall stoppt das Wachstum, Asthenie tritt auf. Die Pubertät tritt nicht ein, und wenn sie bereits begonnen hat, kann sie sich zurückbilden. Manchmal treten Symptome von Diabetes insipidus auf - Durst, Polyurie. Ein wachsender Tumor kann Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen und Krämpfe verursachen. Normalerweise geht eine Wachstumsverzögerung dem Auftreten neurologischer Symptome voraus.

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Diagnose eines Hypophysen-Nannismus bei einem Kind.

Die Feststellung einer Wachstumsverzögerung basiert in erster Linie auf anthropometrischen Daten: Der Wachstumskoeffizient der Standardabweichung (SD) liegt für das chronologische Alter und Geschlecht unter -2, die Wachstumsrate beträgt weniger als 4 cm pro Jahr und der Körpertyp ist proportional.

Instrumentelle Forschung

Typisch ist eine verzögerte Knochenalterung (mehr als 2 Jahre im Vergleich zum chronologischen Alter). Morphologische Veränderungen im Hypothalamus-Hypophysen-Bereich werden mittels MRT sichtbar (Hypoplasie oder Aplasie der Hypophyse, Ruptursyndrom des Hypophysenstiels, Ektopie der Neurohypophyse, Begleitanomalien).

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Laborforschung

Die Diagnose eines Wachstumshormonmangels umfasst Stimulationstests. Eine einmalige Bestimmung des Wachstumshormons im Blut zur Diagnose eines somatotropen Mangels hat aufgrund der episodischen Natur der Sekretion keinen diagnostischen Wert. Wachstumshormon wird alle 20-30 Minuten von Somatotrophen ins Blut freigesetzt. STH-stimulierende Tests basieren auf der Fähigkeit verschiedener Medikamente, die Sekretion von Wachstumshormon zu stimulieren, darunter Insulin, Arginin, Dopamin, STH-RH und Clonidin. Clonidin wird in einer Dosis von 0,15 mg/m² ^{Körperoberfläche} verschrieben, Blutproben werden 2,5 Stunden lang alle 30 Minuten entnommen. Ein totaler somatotroper Mangel wird diagnostiziert, wenn die Wachstumshormonausschüttung vor dem Hintergrund einer Stimulation von weniger als 7 ng/ml erfolgt, ein partieller Mangel - auf dem Höhepunkt der Ausschüttung von 7-10 ng/ml.

Die Bestimmung insulinähnlicher Wachstumsfaktoren (IGF-1, IGF-2 und IGF-bindendes Protein 3) ist einer der aussagekräftigsten Tests zur Diagnose von Kleinwuchs. Ein STH-Mangel korreliert eng mit reduzierten Spiegeln von IGF-1, IGF-2 und IGF-bindendem Protein 3.

Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnose der somatotropen Insuffizienz erfolgt anhand einer konstitutionellen Wachstums- und Pubertätsverzögerung. Ein Kind von Eltern mit Wachstums- und Pubertätsverzögerung in der Anamnese erbt dieses Entwicklungsmuster mit hoher Wahrscheinlichkeit.

Solche Kinder haben bei der Geburt normales Gewicht und normale Größe und wachsen bis zu zwei Jahren normal, danach nimmt die Wachstumsrate ab. Das Knochenalter entspricht in der Regel dem Wachstumsalter. Die Wachstumsrate beträgt mindestens 5 cm pro Jahr. Stimulationstests zeigen eine signifikante Wachstumshormonausschüttung (mehr als 10 ng/ml), die tägliche Gesamtsekretion ist jedoch reduziert. Die Pubertät verzögert sich um die Verzögerung des Knochenalters. Der Zeitpunkt des Erreichens der endgültigen Körpergröße verschiebt sich zeitlich, die endgültige Körpergröße ist in der Regel ohne Hormontherapie normal.

Die schwierigste Differentialdiagnose besteht bei syndromalen Formen des Kleinwuchses:

Das Laron-Syndrom ist ein Syndrom der Rezeptorunempfindlichkeit gegenüber Wachstumshormon. Die molekulare Grundlage dieser Erkrankung sind verschiedene Mutationen im STH-Rezeptorgen. In diesem Fall ist die Wachstumshormonsekretion nicht beeinträchtigt, es besteht jedoch eine Rezeptorunempfindlichkeit gegenüber Wachstumshormon auf der Ebene der Zielgewebe. Die klinischen Symptome ähneln denen bei Kindern mit angeborenem Wachstumshormonmangel.

Zu den hormonellen Merkmalen gehören hohe oder normale basale Wachstumshormonspiegel im Blut, eine hypererge Wachstumshormonreaktion auf STH-stimulierende Tests sowie niedrige IGF- und IGF-bindende Protein-3-Spiegel im Blut.

Zur Diagnose des Laron-Syndroms wird ein IGF-1-stimulierender Test verwendet – die Verabreichung eines Wachstumshormonpräparats und die Bestimmung der IGF-1- und IGF-BP-3-Spiegel zu Beginn und einen Tag nach Testende. Bei Kindern mit Laron-Syndrom kommt es im Gegensatz zu Kindern mit hypophysärem Zwergwuchs vor dem Hintergrund der Stimulation zu keinem Anstieg des IGF-Spiegels.

Bereits im ersten Stadium der Differentialdiagnose bei Kindern mit Wachstumsverzögerung ermöglicht die klinische Untersuchung die Identifizierung von Patienten mit syndromischem Zwergwuchs, da viele Formen der Chromosomenpathologie durch einen typischen Phänotyp gekennzeichnet sind. Dies ist jedoch keine ganz einfache Aufgabe, da mehr als 200 bekannte angeborene genetische Syndrome mit Kleinwuchs bekannt sind.

Das Shereshevsky-Turner-Syndrom ist ein Syndrom der Gonadendysgenesie. Die Häufigkeit liegt bei 1:2000–1:2500 Neugeborenen. Chromosomenanomalien:

• vollständige Monosomie 45X0 (57 %);
• Isochromosom 46X(Xq) (17 %);
• Mosaik-Monosomie 45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ (12 %);
• Mosaikmonosomie mit Vorhandensein des Y-Chromosoms 45X0/45XY (4 %) usw.

Zu den klinischen Symptomen zählen Kleinwuchs, Tonnenbrust, weit auseinander stehende Brustwarzen, geringer Haarwuchs im Nacken, Nasenflügelfalten, kurzer Hals, gotischer Gaumen, Ptosis, Mikrognathie, Valgusdeviation der Ellenbogen, multiple pigmentierte Nävi sowie Lymphödeme an Händen und Füßen bei Neugeborenen.

Begleiterkrankungen: Aorten- und Aortenklappendefekte, Harnwegsdefekte, Autoimmunthyreoiditis, Alopezie, gestörte Kohlenhydratverträglichkeit.

Zur Stimulierung des Wachstums ist eine Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon angezeigt. Die sexuelle Entwicklung ist vor dem Hintergrund einer Ersatztherapie mit Östrogen- und Progesteronpräparaten möglich.

Noonan-Syndrom. Die Erkrankung tritt sporadisch auf, eine autosomal-dominante Vererbung ist jedoch möglich. Der Phänotyp ähnelt dem des Shereshevsky-Turner-Syndroms. Der Karyotyp ist normal. Bei Jungen treten Kryptorchismus und verzögerte Pubertät sowie Rechtsherzdefekte auf. Bei 50 % der Patienten wird eine geistige Behinderung beobachtet. Die Endgröße der Jungen beträgt 162 cm, die der Mädchen 152 cm.

Das Cornelia-de-Lange-Syndrom umfasst Wachstumsverzögerung von Geburt an, geistige Behinderung, verwachsene Augenbrauen, Ptosis, lange, gebogene Wimpern, Mikrogenie, eine kleine Nase mit nach vorne offenen Nasenlöchern, dünne Lippen, tief angesetzte Ohren, Hypertrichose, geringen Haarwuchs an Stirn und Nacken, Syndaktylie, eingeschränkte Ellenbogenbeweglichkeit, Skelettasymmetrie und Kryptorchismus.

Das Silver-Russell-Syndrom umfasst intrauterine Wachstumsverzögerung, Skelettasymmetrie, Verkürzung und Krümmung des kleinen Fingers, dreieckiges Gesicht, schmale Lippen mit hängenden Mundwinkeln, vorzeitige Pubertät, angeborene Hüftluxation, Nierenanomalien, Hypospadie und geistige Behinderung (bei einigen Patienten).

Progerie – Hutchinson-Gilford-Syndrom – ist durch Merkmale vorzeitiger Alterung gekennzeichnet, die sich ab dem Alter von 2–3 Jahren entwickeln, bei einer durchschnittlichen Lebenserwartung von 12–13 Jahren.

Viele chronische Erkrankungen gehen mit einer erheblichen Wachstumsverzögerung einher. Hypoxie, Stoffwechselstörungen und anhaltende Intoxikationen führen dazu, dass die biologischen Wirkungen von Hormonen, die Wachstumsprozesse regulieren, trotz ausreichender Konzentration im Körper nicht wahrgenommen werden können. In diesem Fall verlangsamt sich das Wachstum in der Regel ab dem Beginn einer somatischen Erkrankung, die sexuelle Entwicklung verzögert sich und das Knochenalter bleibt moderat hinter dem chronologischen Alter zurück. Zu diesen Krankheiten gehören:

• Erkrankungen des Skelettsystems - Achondroplasie, Hypochondroplasie, Osteogenesis imperfecta, mesolithische Dysplasie;
• Darmerkrankungen – Morbus Crohn, Zöliakie, Malabsorptionssyndrom, Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse;
• Ernährungsstörungen - Proteinmangel (Kwashiorkor), Vitaminmangel, Mineralstoffmangel (Zink, Eisen);
• Nierenerkrankungen – chronisches Nierenversagen, Nierendysplasie, Fanconi-Nephronophthise, renale tubuläre Azidose, nephrogener Diabetes insipidus;
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen - Herz- und Gefäßfehler, angeborene und frühe Karditis;
• Stoffwechselerkrankungen - Glykogenosen, Mukopolysaccharidosen, Lipoidosen;
• Blutkrankheiten – Sichelzellenanämie, Thalassämie, hypoplastische FA;
• Erkrankungen des endokrinen Systems – Hypothyreose, Gonadendysgenesie, Cushing-Syndrom, PPR, dekompensierter Diabetes mellitus.

Behandlung eines Hypophysen-Nannismus bei einem Kind.

Bei somatotropem Mangel ist eine kontinuierliche Substitutionstherapie mit menschlichem Wachstumshormon erforderlich. Seit 1985 werden rekombinante Wachstumshormonpräparate eingesetzt. Zugelassen sind Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly) und Norditropin (NovoNordisk). Die Indikation für ihre Anwendung ist ein durch Hormontests bestätigter Wachstumshormonmangel. Die Behandlung des hypophysären Zwergwuchses wird fortgesetzt, bis die Wachstumszonen geschlossen sind oder eine sozial akzeptable Körpergröße erreicht ist. Für Mädchen beträgt diese 155 cm, für Jungen 165 cm.

Kontraindikationen: bösartige Neubildungen, fortschreitendes Wachstum intrakranieller Tumoren.

Das Kriterium für die Wirksamkeit der Behandlung von Hypophysen-Zwergwuchs ist eine Erhöhung der Wachstumsrate des Kindes. Im ersten Jahr nimmt das Kind 8 bis 13 cm zu, dann 5-6 cm pro Jahr. Die Behandlung mit Wachstumshormon führt nicht zu einer beschleunigten Reifung des Skeletts, und die Pubertät beginnt mit dem entsprechenden Knochenalter.

Bei Kindern mit Panhypopituitarismus ist zusätzlich zur Behandlung mit Wachstumshormon eine Ersatztherapie mit anderen Hormonen erforderlich - Natriumlevothyroxin, Glukokortikosteroide, Desmopressin. Bei Gonadotropinmangel werden Sexualhormone verschrieben. Bei Kindern mit Panhypopituitarismus mit später Behandlung mit Wachstumshormon wird die Pubertät in der entfernten Phase stimuliert, um das Wachstumspotenzial des Kindes zu realisieren.

Prognose

Die Substitutionstherapie mit Wachstumshormonpräparaten und die rechtzeitige Gabe von Schilddrüsen-, Nebennieren- und Sexualhormonpräparaten führen bei Kindern mit angeborenem Hypopituitarismus zu einer günstigen Prognose für Leben und Arbeitsfähigkeit. Bei erworbenen destruktiven Prozessen in der Hypophyse hängt die Prognose von der Art des pathologischen Prozesses und den Ergebnissen des chirurgischen Eingriffs ab.

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