Hämophagozytäre Lymphohistiozytose

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose ist eine Gruppe von Erkrankungen, die sich aus gewöhnlichen Makrophagen entwickeln und durch einen schnellen, tödlichen Verlauf gekennzeichnet sind. Die wichtigsten klinischen Symptome sind Fieber, massive Splenomegalie, Bi- oder Panzytopenie, Hypofibrinogenämie, Hypertriglyceridämie und Symptome einer ZNS-Schädigung. Es gibt zwei Gruppen von Lymphohistiozytosen: primäre (familiäre und sporadische) mit autosomal-rezessivem Erbgang und sekundäre, die mit verschiedenen Infektionen, Immundefekten, Autoimmunerkrankungen und anderen Erkrankungen einhergehen. Die Histiocyte Society klassifiziert die primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose als eine Gruppe von Histiozytosen aus Makrophagenzellen.

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Epidemiologie

Primäre (familiäre und sporadische) hämophagozytische Lymphohistiozytose tritt bei verschiedenen ethnischen Gruppen auf und ist weltweit verbreitet. Die Inzidenz der primären hämophagozytischen Lymphohistiozytose beträgt laut J. Henter etwa 1,2 pro 1.000.000 Kinder unter 15 Jahren oder 1 pro 50.000 Neugeborene. Diese Zahlen sind vergleichbar mit der Prävalenz von Phenylketonurie oder Galaktosämie bei Neugeborenen.

Das Verhältnis von kranken Jungen und Mädchen mit primärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose ist ungefähr gleich. Bei 56-80% der Kinder entwickelt sich die Krankheit im ersten Lebensjahr, und bei einigen von ihnen wird sie bei der Geburt diagnostiziert. Bei etwa 20% der Kinder treten die ersten klinischen Anzeichen der Krankheit nach 3 Lebensjahren auf. Es gibt Daten zum Ausbruch der Krankheit in einem späteren Alter: 6, 8, 12, 25 Jahre. Es ist wichtig zu beachten, dass das Alter kranker Geschwister sehr oft übereinstimmt. In etwa der Hälfte der Fälle gibt es eine positive Familienanamnese - kranke Geschwister oder blutsverwandte Ehe.

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Ursachen hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Der Symptomkomplex der Lymphohistiozytose wurde erstmals 1952 von J.W.Farquhar und A.E.Claireaux beschrieben. Die Autoren berichteten von einer rasch fortschreitenden, tödlich verlaufenden Erkrankung bei zwei neugeborenen Geschwistern. Das klinische Bild beider Patienten war, sofern keine Infektion vorlag, geprägt von Fieber, Erbrechen, Durchfall, erhöhter Erregbarkeit und ausgeprägter Splenomegalie; Laborveränderungen zeigten sich in normochromer Anämie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie. In beiden Fällen verlief die Erkrankung tödlich. Bei der Autopsie zeigte sich eine signifikante histiozytäre Proliferation in Lymphknoten, Leber und Nieren (Knochenmark wurde nicht untersucht) mit aktiver Phagozytose vor allem der Erythrozyten sowie der Lymphozyten und Granulozyten. Anschließend wurde beim vierten Kind dieser Familie eine ähnliche Erkrankung diagnostiziert. Die Autoren stuften dieses Syndrom in eine Gruppe von Histiozytosen ein, die als „familiäre hämophagozytische Retikulose“ bezeichnet wird, und betonten den Unterschied zur Letterer-Siwe-Krankheit in mehreren Aspekten: familiärer Charakter, Fehlen von Knochendefekten und Vorhandensein von Hämophagozytose in den betroffenen Geweben. Die nächsten Schritte zur Untersuchung der klinischen und diagnostischen Manifestationen der Lymphohistiozytose bei Kindern waren die 1983 veröffentlichte Übersichtsarbeit von G. Janka (123 Krankheitsfälle) und die Erstellung des Internationalen Registers für Hämophagozytische Lymphohistiozytose bei Kindern im Jahr 1996, das zunächst 122 Kinder umfasste. Eine detaillierte Untersuchung der Krankheit an einer großen Patientengruppe ermöglichte die Formulierung diagnostischer Kriterien und die Vorlage eines Behandlungsprotokolls für dieses Syndrom. Bis heute ist die genetische Natur der hämophagozytischen Lymphohistiozytose teilweise entschlüsselt, einige Aspekte der Pathogenese sind jedoch bis heute nicht ausreichend erforscht.

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Pathogenese

Die erbliche Natur der primären hämophagozytischen Lymphohistiozytose wurde bereits in frühen Studien postuliert. Die hohe Häufigkeit konsanguiner Ehen in Familien mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose, mehrere Fälle der Erkrankung in einer Generation mit gesunden Eltern, deuteten auf einen autosomal-rezessiven Erbgang hin, doch erst mit der Entwicklung moderner Methoden der genetischen Analyse war es möglich, die Entstehung der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (FHLH) teilweise zu entschlüsseln.

Die ersten Versuche, den genetischen Defekt zu lokalisieren, wurden Anfang der 1990er Jahre unternommen. Sie basierten auf Kopplungsanalysen polymorpher Marker, die mit Genen assoziiert sind, die an der Regulierung der T-Lymphozyten- und Makrophagen-Aktivierung beteiligt sind. Die Daten aus diesen Studien ermöglichten den Ausschluss von Genen wie CTLA-4, Interleukin (IL)-10 und CD80/86 von der Kandidatenliste. 1999 identifizierte eine Kopplungsanalyse Hunderter polymorpher Marker in mehr als zwanzig Familien mit familiärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose zwei signifikante Loci: 9q21.3-22 und 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 wurde in vier pakistanischen Familien kartiert, aber bei Patienten anderer Ethnien wurde keine Beteiligung dieses Locus festgestellt, was auf einen möglichen „Gründereffekt“ hindeutet; Kandidatengene in dieser Region wurden bis heute nicht identifiziert.

Pathogenese der Lymphohistiozytose

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Symptome hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Die ersten Symptome einer Lymphohistiozytose sind zahlreich und unspezifisch: Fieber in Verbindung mit Symptomen einer gastrointestinalen Erkrankung oder einer Virusinfektion, fortschreitende Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, unspezifischer Hautausschlag, Gelbsucht, Ödeme, Symptome einer ZNS-Schädigung und selten ein hämorrhagisches Syndrom.

Daher sind folgende Symptome praktisch obligatorisch: anhaltendes hektisches Fieber mit spontaner Regression bei einigen Patienten, refraktär gegenüber antibakterieller Therapie; schnell wachsende Milz, oft in Kombination mit einer vergrößerten Leber. Alle anderen Manifestationen werden deutlich seltener festgestellt, durchschnittlich bei einem Drittel der Patienten. Darunter: vorübergehender makulopapulöser Ausschlag, ausgedehnte Lymphazinopathie mittleren Schweregrades ohne Konglomerate und Adhäsion der Lymphknoten untereinander und mit dem umgebenden Gewebe; neurologische Symptome in Form von erhöhter Erregbarkeit, Erbrechen, Krämpfen, Anzeichen von intrakranieller Hypertonie und verzögerter psychomotorischer Entwicklung.

Symptome einer Lymphohistiozytose

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Diagnose hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Die wichtigsten Labormerkmale der Lymphohistiozytose sind: Veränderungen des peripheren Blutbildes, einiger biochemischer Parameter und eine moderate Pleozytose des Liquors lymphozytär-monozytärer Natur. Am häufigsten werden Anämie und Thrombozytopenie festgestellt. Die Anämie ist meist normozytär mit inadäquater Retikulozytose, verursacht durch die intramedulläre Zerstörung der roten Blutkörperchen und den hemmenden Effekt von TNF. Die Thrombozytopenie ist ein diagnostisch aussagekräftigeres Element, das uns erlaubt, den Aktivitätsgrad des Syndroms und die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen. Die Anzahl der Leukozyten kann variieren, am häufigsten wird jedoch eine Leukopenie mit einem Neutrophilenspiegel von weniger als 1.000 pro µl festgestellt; in der Leukozytenformel werden oft atypische Lymphozyten mit hyperbasophilem Zytoplasma nachgewiesen.

Periphere Blutzytopenie ist in der Regel nicht mit Hypozellularität oder Dysplasie des Knochenmarks verbunden. Im Gegenteil, das Knochenmark ist reich an zellulären Elementen, mit Ausnahme der späten Stadien der Erkrankung. Laut G. Janka zeigen 2/3 von 65 Patienten keine Veränderungen im Knochenmark oder spezifische Veränderungen ohne Reifungsstörung und Hypozellularität. Das Phänomen der Hämophagozytose wird nicht bei allen Patienten festgestellt, und oft ermöglichen nur wiederholte Untersuchungen des Knochenmarks und anderer betroffener Organe den Nachweis hämophagozytischer Zellen.

Diagnose einer Lymphohistiozytose

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Behandlung hämophagozytische Lymphohistiozytose.

In den allermeisten Fällen verläuft die Krankheit tödlich. Eine der ersten Untersuchungen zur Hämophagozytischen Lymphohistiozytose berichtete, dass die mediane Überlebenszeit ab Auftreten der Krankheitssymptome etwa 6–8 Wochen betrug. Vor Einführung moderner Chemo- und Immunsuppressionstherapien sowie der Knochenmarksmetastasen-/Zelltransplantationstherapie lag die mediane Überlebenszeit bei 2–3 Monaten.

Nach den Daten von G. Janka, die in einer Literaturübersicht aus dem Jahr 1983 vorgestellt wurden, starben 40 von 101 Patienten im ersten Krankheitsmonat, weitere 20 im zweiten Krankheitsmonat, nur 12 % der Patienten lebten länger als sechs Monate, nur 3 Kinder überlebten.

Der erste wirkliche Therapieerfolg bei hämophagozytischer Lymphohistiozytose war die Anwendung von Epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) bei zwei Kindern, wodurch eine vollständige Remission erreicht wurde (1980). Später erlitten beide Kinder jedoch einen Rückfall mit ZNS-Schäden, der sechs Monate bzw. zwei Jahre nach der Diagnose tödlich endete. Da VP-16 die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt, führten A. Fischer et al. 1985 eine Kombinationsbehandlung bei vier Kindern mit VP-16, Steroiden in Kombination mit intrathekalem Methotrexat oder Schädelbestrahlung durch. Alle vier Kinder befanden sich zum Zeitpunkt der Veröffentlichung in Remission, die Nachbeobachtung dauerte 13–27 Monate.

Behandlung der Lymphohistiozytose