Hepatitis G

Bei der Virushepatitis G handelt es sich um eine Virusinfektion mit parenteralem Übertragungsmechanismus, die in asymptomatischer Form auftritt.

ICD-10-Code

Nicht verschlüsselt.

Epidemiologie der Hepatitis G

Epidemiologische Daten und klinische Beobachtungen zeigen, dass es sich bei der Virushepatitis G um eine Infektion mit einem parenteralen Mechanismus der Erregerübertragung handelt. Es wurde nun festgestellt, dass HGV-RNA häufig bei Personen nachgewiesen wird, die sich Bluttransfusionen und parenteralen Eingriffen unterzogen haben (Nachweis bei 20,8 % der Untersuchten). Bei freiwilligen Spendern wird HGV-RNA selten (1,3 %) und deutlich häufiger bei Personen nachgewiesen, die regelmäßig Blut spenden (12,9 %). In diesem Fall wird der Erreger durch Blut oder Blutprodukte übertragen. Bei der Untersuchung von kommerziellem Plasma zur Herstellung von Blutprodukten, das in verschiedenen Ländern gesammelt wurde, wurde in 7–40 % der Plasmaproben HGV-RNA nachgewiesen.

Lkw sind weit verbreitet, ohne nennenswerte Unterschiede zwischen Alter oder Geschlecht: in Deutschland 2–4,7 % der Bevölkerung, in Russland 3,3–8, in Frankreich 2–4,2, in Italien 1,5, in Spanien 3, in den Niederlanden 0,1–1,5, in Japan 0,9, in Israel 5, in Südafrika 20, in den USA 1,5–2 %.

Das Virus wird ausschließlich parenteral übertragen. Der Nachweis von HGV-RNA ist mit Bluttransfusionen und einer umfangreichen parenteralen Vorgeschichte verbunden. Bei intravenösen Drogenabhängigen wird das Virus in 24 % der Fälle nachgewiesen. Bei Patienten unter Hämodialyse liegt die Häufigkeit des Virusnachweises zwischen 3,2 und 20 %. Bei freiwilligen Blutspendern in den USA liegt der Anteil der HGV-Infektionen bei 1 bis 2 %, was als sehr hoch gilt. Beispielsweise ist der Nachweis von HBV und HCV in der US-Bevölkerung deutlich geringer. Inländischen Forschern zufolge wird das Hepatitis-G-Virus bei Blutspendern mit einer Häufigkeit von 3,2–4 %, bei Hämodialysepatienten in 28, bei somatischen Patienten in 16,7 %, bei Patienten mit HCV-Infektion in 24,2 und bei Patienten mit Hämophilie in 28 % der Fälle nachgewiesen.

Es gibt Hinweise auf sexuelle und vertikale Übertragungswege. Laut C. Trepo et al. (1997) beträgt die Häufigkeit einer HG-Virämie in Frankreich unter sexuell übertragbaren Krankheiten (Syphilis, HIV-Infektion, Chlamydien) 20, 19 bzw. 12 % und ist damit höher als in der Gesamtbevölkerung. K. Stark et al. (1996) führen Daten an, denen zufolge in Deutschland bei drogenfreien Homosexuellen und Bisexuellen HGV-RNA mit 11 % nachgewiesen wird, was höher ist als in der Gesamtbevölkerung; gleichzeitig wurde HGV-RNA häufiger bei Menschen mit vielen Sexualpartnern nachgewiesen. Die Existenz eines vertikalen Übertragungswegs für HGV wird derzeit untersucht. Literaturdaten zeigen, dass bei Kindern HGV-positiver Mütter in 33,3–56 % der Fälle HGV-RNA nachgewiesen wird und die Übertragung des Virus nicht vom HGV-RNA-Titer im Blutserum der Mutter abhängt. Gleichzeitig waren Kinder, die durch operative Entbindung (Kaiserschnitt) geboren wurden, HGV-RNA-negativ, und einige der auf natürlichem Wege geborenen Kinder, die in den ersten Lebenstagen und -wochen HGV-RNA-negativ waren, wurden später HGV-RNA-positiv. Darüber hinaus wurde HGV im Nabelschnurblut nicht nachgewiesen. All dies deutet auf eine höhere Wahrscheinlichkeit einer intra- und postnatalen Infektion hin.

Es wurde eine Studie an Blutplasma und Serum von Patienten mit verschiedenen Lebererkrankungen (akute und chronische Hepatitis, Autoimmunhepatitis, primäre biliäre Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom usw.) aus verschiedenen Teilen der Welt durchgeführt.

Fast alle Lebererkrankungen waren mit Fällen von HG-Virämie verbunden. HGV-RNA wurde am häufigsten bei Patienten mit CHC nachgewiesen (bei 18 von 96 Patienten aus Europa); seltener bei Patienten mit chronischer Hepatitis „weder A, noch B, noch C“

(bei 6 von 48 Patienten aus Südamerika, bei 9 von 110 aus Europa) sowie bei Patienten mit Autoimmun- (bei 5 von 53 Patienten aus Europa) und alkoholischer Hepatitis (5 von 49 Patienten aus Europa).

Laut russischen Klinikern wird HGV-RNA im Blutserum von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen sehr häufig nachgewiesen (26,8 % der Fälle).

Unter den Patienten mit CHB wurden Personen mit gleichzeitiger HGV-Virämie identifiziert, eine solche Kombination war jedoch deutlich seltener als eine kombinierte chronische HCV-Infektion und HGV-Infektion.

Von großem Interesse sind nach der Entdeckung von НСV die Ergebnisse von Tests auf НСV-RNA bei Risikogruppen für eine parenterale Infektion sowie bei freiwilligen Spendern.

Häufigkeit der HG-Virämie bei Patienten mit hohem Risiko einer parenteralen Infektion und bei freiwilligen Spendern (Linnen J. et al., 1996)

Das Kontingent der Untersuchten	Region	Anzahl der befragten Personen	LKW-Erkennungsrate
			Lkw gesamt	Nur LKW	Lkw + Lkw	Lkw + HCV	HBV + HCV
Patientengruppen mit hohem Risiko einer parenteralen Infektion
Hämophiliepatienten	Europa	49	9	0	0	8	1
Patienten mit Anämie	Europa	100	18	11	1	6	0
Drogenabhängige	Europa	60	20	6	1	11	2
Freiwillige Spender
Blutspender	USA	779	13	13	0	0	0
Von der Frischblutspende ausgeschlossene Spender (ALT > 45 VI U/ml)	USA	214	5	4	0	0	1
Von der Blutspende zum Einfrieren ausgeschlossene Spender (ALT >45 IU/ml)	USA	495	6	4	0	1	1

Wie aus den vorgelegten Daten hervorgeht, wird eine HG-Virämie bei Hämophiliepatienten (9 von 49) und Patienten mit Anämie (18 von 100), die mehrere Bluttransfusionen erhalten, ungefähr gleich häufig festgestellt.

Jeder dritte Drogenabhängige ist mit dem HGV infiziert. Darüber hinaus gibt es in allen Risikogruppen eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit einer Mischinfektion durch zwei, manchmal sogar drei hepatotrope Viren. Am häufigsten ist die Kombination aus einer Hepatotropin- und einer HGV-Infektion.

Die Ergebnisse des Spenderblutscreenings sind interessant. Freiwillige Spender konnten in zwei Kategorien eingeteilt werden. Die erste Kategorie umfasste Spender, die als gesund galten und deren Blut für Transfusionen verwendet wurde. Die zweite Kategorie umfasste andere Spender, deren Serum eine erhöhte ALT-Aktivität (über 45 U/l) aufwies und daher von der Blutspende ausgeschlossen wurden.

Als Ergebnis der Tests wurde festgestellt, dass unter 779 Spendern der ersten Kategorie 13 (1,7 %) ein positives Blutserum für HGV-RNA aufwiesen.

Gleichzeitig wurden bei Spendern der zweiten Kategorie (709 Personen) mit etwa der gleichen Häufigkeit – 1,5 % der Fälle (11 Personen) – Seren mit dem Vorhandensein von HGV-RNA nachgewiesen.

Folglich war unter Spendern mit sowohl normaler als auch erhöhter Transaminaseaktivität im Blutserum der Anteil der Menschen mit HG-Virämie, die das Hepatitis-G-Virus während einer Bluttransfusion auf Empfänger übertragen können, gleich.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Ursachen von Hepatitis G

Das Hepatitis-G-Virus (HGV GBV-C) gehört zur Familie der Flaviviren. Es wurde 1995 im Blut eines Chirurgen entdeckt, der an einer akuten Virushepatitis unbekannter Ätiologie litt. Sein Genom besteht aus einzelsträngiger RNA: Strukturgene befinden sich an einem Ende (Region 5), Nichtstrukturgene am anderen Ende (Region 3). Die Länge der HGV-RNA variiert zwischen 9103 und 9392 Nukleotiden. Im Gegensatz zur HCV-RNA fehlt dem HGV eine hypervariable Region, die für die Diversität der Genotypen verantwortlich ist. Es können drei Genotypen und mehrere Subtypen des Virus existieren.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pathogenese der Hepatitis G

Die pathobiologischen Merkmale der HGV-Persistenz beim Menschen sind noch nicht vollständig erforscht. Dies ist auf die erst kürzlich erfolgte Entdeckung, die geringe Inzidenz von Virushepatitis G und die häufige Koinfektion mit Virushepatitis B, Virushepatitis C und Virushepatitis D zurückzuführen. Der Ort der Virusreplikation im Körper ist noch nicht geklärt, obwohl HGV-RNA in peripheren Blutlymphozyten nachgewiesen wurde, auch wenn sie zu diesem Zeitpunkt im Serum fehlte. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass bei HIV-infizierten Patienten das Verschwinden von HGV während der Interferontherapie bei chronischer Hepatitis C zu einer verkürzten Lebenserwartung und einem früheren Tod im AIDS-Stadium führt. Eine Analyse der Mortalität HIV-infizierter Patienten in diesem Krankheitsstadium zeigte zuverlässig eine höhere Mortalität bei Patienten ohne HGV-Virus und insbesondere bei Patienten, die dieses Virus während des Beobachtungszeitraums verloren hatten. Es wird vermutet, dass das G-Virus den Zugang des HIV-Erregers zur Zelle blockiert. Das mutmaßliche Substrat (CCR5-Protein) und der Blockierungsmechanismus sind noch nicht geklärt.

Ein wichtiger Aspekt des Problems ist der Nachweis der Fähigkeit des HGV, akute Hepatitis auszulösen und chronische Hepatitis zu induzieren. Angesichts des Nachweises dieses Erregers bei Patienten mit akuten und chronischen Leberschäden und Seronegativität für andere Hepatitisviren kann davon ausgegangen werden, dass das Hepatitis-G-Virus über eine solche Fähigkeit verfügt. Eindeutige Beweise liegen jedoch noch nicht vor, und die verfügbaren indirekten Daten sind widersprüchlich.

Es ist bekannt, dass das Virus im Blut zirkuliert, wenn es parenteral in den Körper gelangt. HGV-RNA wird ab einer Woche nach der Transfusion infizierter Blutbestandteile im Blutserum nachgewiesen. Die Dauer der Virämie entspricht der maximalen Beobachtungsdauer von 16 Jahren. Untersuchungen von Patienten mit persistierender HGV-Infektion über mehr als 9 Jahre haben gezeigt, dass sowohl hohe (bis zu 107/ppm) als auch niedrige (bis zu 102/ml) RNA-Titer beobachtet werden, wobei die Titer während des Untersuchungszeitraums konstant bleiben oder stark schwanken (bis zu sechs Größenordnungen), sowie das periodische Verschwinden von HGV-RNA in Serumproben beobachtet werden.

HGV-RNA wurde im Lebergewebe nachgewiesen (Kobayashi M. et al., 1998). Es stellte sich jedoch heraus, dass nicht in jedem Fall einer bestätigten HG-Virämie HGV-RNA in der Leber nachgewiesen wurde. Die Literatur enthält jedoch nur sehr wenige Informationen zu diesem äußerst wichtigen Thema. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Virus auf Hepatozyten- und Hepatomzellkulturen übertragen wird und sich auf Lymphomzellkulturen nicht repliziert. Eine experimentelle Infektion von Primaten mit HGV verursacht bei Schimpansen keine Leberschäden, während bei Krallenaffen intralobuläre nekrotisch-entzündliche Veränderungen und eine entzündliche Infiltration der betroffenen Bereiche festgestellt wurden.

Aus dem auf CHO-Zellen kultivierten HG-Virus wurde das E2-Protein isoliert und teilweise gereinigt. Auf dieser Grundlage wurde ein ELISA-Test zum Nachweis von Antikörpern gegen HGV-Anti-E2 im Blutserum entwickelt. Studien haben gezeigt, dass Anti-E2 im Blutserum von Patienten auftritt, nachdem die HGV-RNA aus ihrem Blutserum verschwunden ist und eine Hepatitis dieser Ätiologie überwunden ist.

Antikörper gegen das Hepatitis-G-Virus sind Antikörper gegen das Oberflächenglykoprotein E2 der HGV-Klasse IgG und werden derzeit als Anti-E2-HGV bezeichnet. Sie sind für relativ kurze Zeit gleichzeitig mit HCV-RNA im Blut nachweisbar, verschwinden dann jedoch, und im Blutserum sind nur noch Anti-E2-HGV-Antikörper nachweisbar. Daher dienen Anti-E2-HGV-Antikörper als Marker für die Genesung des Körpers vom Hepatitis-G-Virus.

Symptome von Hepatitis G

Bisher wurden Fälle einer akuten Virushepatitis C beschrieben. Die Erkrankung verläuft sowohl mit erhöhter Aminotransferaseaktivität und anschließendem Nachweis von HGV-RNA im Blutserum der Patienten als auch in asymptomatischer Form. Wahrscheinlich kann diese Pathologie auch in Form einer fulminanten Hepatitis auftreten, da etwa die Hälfte der Fälle dieser Nosologie weder der Virushepatitis A noch der Virushepatitis E zugeordnet werden kann. Die Rolle des Hepatitis-G-Virus bei der Entstehung der fulminanten Infektionsform ist jedoch umstritten und nicht genau geklärt.

Akute Hepatitis G kann chronisch werden. Die Häufigkeit des Nachweises von HGV-RNA bei Patienten mit kryptogener chronischer Virushepatitis beträgt 2–9 %. In Westafrika sind diese Zahlen sogar noch höher. Es ist zu beachten, dass dieser Erreger am häufigsten mit den Viren B, C und D koinfiziert ist, insbesondere bei Risikopatienten (parenterale, sexuelle Übertragung). Sein Vorkommen bei Patienten mit anderen chronischen Hepatitisformen hat keinen Einfluss auf die Symptome und den Schweregrad des Krankheitsverlaufs, den Ausgang der Erkrankung, einschließlich der Ergebnisse der antiviralen Therapie.

Trotz der oben genannten Daten ist die Rolle von HGV bei der Entwicklung klinisch signifikanter und ausgeprägter Hepatitisformen weiterhin umstritten und fraglich. Die normale ALT-Aktivität und das Fehlen anderer Hepatitissymptome bei mit dem Virus infizierten Personen belegen dies erneut. Die hohe Häufigkeit des HGV-Nachweises bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom steht offenbar im Zusammenhang mit der Häufigkeit einer HCV-Koinfektion.

Unter Berücksichtigung der Ergebnisse epidemiologischer Studien, auch wenn diese noch begrenzt sind, kann festgestellt werden, dass der Nachweis einer HGV-Infektion mit einer großen Bandbreite von Leberschäden einhergeht: von akuter zyklischer Hepatitis und chronischen Formen bis hin zur asymptomatischen Übertragung.

Untersuchungen von H. Alter et al. (1997) ergaben, dass etwa 15 % der mit HGV infizierten Blutempfänger keine klinischen und biochemischen Anzeichen einer Hepatitis aufweisen.

Dieselben Forscher berichten, dass in einigen nachgewiesenen Fällen von Hepatitis, in denen nur HGV im Blutserum identifiziert wurde und keine anderen bekannten hepatotropen Viren nachgewiesen wurden, der Anstieg der ALT-Aktivität unbedeutend war und es praktisch keine Beziehung zwischen der Menge der nachweisbaren HGV-RNA und den ALT-Werten gab.

Andere Studien (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) zeigen jedoch eine klare Beziehung zwischen dem Nachweis von HGV-RNA und den klinischen und biochemischen Manifestationen einer akuten Hepatitis.

In der Literatur finden sich vereinzelte Beschreibungen von Fällen einer akuten Hepatitis G. So wird in der Veröffentlichung von J. Lumen et al. (1996) ein anschauliches Beispiel für die Entwicklung einer Hepatitis G nach einer Bluttransfusion bei einem Patienten gegeben, der sich einer Operation mit Bluttransfusion unterzogen hatte.

Vier Wochen nach der Operation zeigte der Patient einen Anstieg der ALT-Aktivität und erreichte zwölf Wochen nach der Operation einen Höchstwert von 170 U/ml (normal 45 U/ml). Nach einem Monat normalisierte sich die Transaminaseaktivität und blieb während der folgenden 17 Monate und darüber hinaus unverändert. Ergebnisse serologischer Untersuchungen auf Hepatitis A- und B-Viren.

C waren negativ, während zum Zeitpunkt des Anstiegs der ALT-Aktivität und dann vor dem Hintergrund ihrer Normalisierung HGV-RNA im Blutserum des Patienten mittels PCR-Methode nachgewiesen wurde. Negative Ergebnisse für HGV wurden bei anhaltend normalen ALT-Aktivitätsindikatoren zwischen der 62. und 84. Beobachtungswoche (11 Monate nach dem Abfall der ALT-Aktivität) aufgezeichnet.

Eine retrospektive Untersuchung des diesem Patienten transfundierten Spenderserums zeigte das Vorhandensein von HGV-RNA.

Beim Screening von Blutseren von 38 Patienten mit sporadischer Hepatitis Non-A, Non-E aus 4 US-Bundesstaaten (für den Zeitraum 1985–1993) wurde HGV-RNA bei 5 (13 %) und bei 107 Patienten mit akuter Hepatitis C – bei 19 (18 %) – nachgewiesen. Ein Vergleich des Krankheitsbildes der Hepatitis G als Monoinfektion mit dem Bild einer Koinfektion durch Hepatitis C- und G-Viren zeigte keine Unterschiede (Alter M. et al., 1997). Auch andere Studien zeigten keinen signifikanten Einfluss einer Infektion mit dem HG-Virus auf den Verlauf der Virushepatitis A, B und C in Kombination.

Gleichzeitig wird das Hepatitis-G-Virus deutlich häufiger im Blut von Patienten mit Hepatitis B oder C (akut und chronisch) nachgewiesen. So waren 1 von 39 (2,6 %) Patienten mit akuter Hepatitis B, 4 von 80 (5 %) Patienten mit chronischer Hepatitis B, 5 von 57 (18,8 %) Patienten mit chronischer Hepatitis C und 1 von 6 Kindern mit chronischer Hepatitis B+-C HGV-positiv.

Diagnose von Hepatitis G

Akute oder chronische Virushepatitis C wird diagnostiziert, nachdem andere ätiologische Ursachen der Hepatitis ausgeschlossen wurden. HGV wird derzeit durch Reverse-Transkriptase-PCR-Amplifikation nachgewiesen. Zwei Unternehmen, Boehring Mannheim GmbH und ABBOTT, stellen Testsysteme zum Nachweis von HGV-RNA her, diese werden jedoch nur für die wissenschaftliche Forschung empfohlen. Viele Labore, auch in Russland, verwenden ihre eigenen Systeme. Sie können Diskrepanzen in den Ergebnissen von Blutserumtests auf HGV-RNA feststellen. Es wurde ein Enzymimmunoassay entwickelt, mit dem das Vorhandensein von Anti-HGV-IgG gegen das E2-Protein im Serum nachgewiesen werden kann. Dieses Protein könnte das Hauptziel der humoralen Reaktion sein. Versuche, ein Testsystem zum Nachweis von Anti-E2-IgM zu entwickeln, waren bisher erfolglos. Studien haben gezeigt, dass Anti-E2 nachgewiesen wird, wenn das Blutserum keine HGV-RNA enthält. Bei Blutspendern wurde eine niedrige Häufigkeit des Anti-E2-Nachweises (3-8 %) festgestellt, bei Plasmaspendern ist sie wesentlich höher (34 %). Die höchste Häufigkeit wird bei Drogenabhängigen (85,2 %) beobachtet. Die bereitgestellten Daten weisen auf eine hohe Häufigkeit spontaner Genesungen von dieser Infektion hin.

Die spezifische Diagnostik einer HG-Virusinfektion basiert auf dem Nachweis von HGV-RNA im Blutserum mittels PCR. Die für die PCR verwendeten Primer sind spezifisch für die Regionen 5NCR, NS3 und NS5a des Virusgenoms und gelten als die konservativsten. Primer für die PCR auf HGV werden von Abbott (USA) und Börhmger Mannheim (Deutschland) hergestellt. Zu den inländischen Unternehmen zählen Amplisens (Zentrum für Epidemiologie) und eine Reihe weiterer Hersteller.

Eine weitere Methode zur Diagnose einer HGV-Infektion ist der Nachweis von Antikörpern gegen das Oberflächenglykoprotein E2 des HGV. Basierend auf dem ELISA wurden Testsysteme zum Nachweis von Anti-E2-HGV entwickelt, beispielsweise das Testsystem von Abbott (USA).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Differentialdiagnostik

Da es keine überzeugenden Daten zur möglichen Rolle von HGV bei der Entwicklung klinisch bedeutsamer Hepatitisformen beim Menschen gibt, bleiben Fragen der Differentialdiagnose offen und der diagnostische Wert des Nachweises von HGV-RNA ist noch unklar.

[ 23 ], [ 24 ]

Behandlung von Hepatitis G

Wenn die akute Phase einer Virushepatitis C festgestellt wird, sollten die gleichen Behandlungsmaßnahmen wie bei akuten HBV- und HCV-Infektionen ergriffen werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und chronischer Hepatitis C, die gleichzeitig mit HGV infiziert waren, wurde während der Interferontherapie eine Empfindlichkeit des Erregers gegenüber diesem Arzneimittel und Ribavirin festgestellt. Am Ende der Behandlung wiesen 17–20 % der mit Interferon behandelten Patienten keine HGV-RNA im Blut auf. Eine positive Reaktion war mit einem niedrigen RNA-Spiegel im Blutserum vor Therapiebeginn verbunden. Trotz der erhaltenen Daten wurde kein Behandlungsschema für chronische Virushepatitis C entwickelt.