Irinotecan

Irinotecan hat zytostatische und antitumorale Wirkungen. Das Medikament hemmt spezifisch die Aktivität der Topoisomerase I und wirkt hauptsächlich während der S-Phase des Zellzyklus.

Das Medikament ist eine Vorstufe des lipophilen Abbauprodukts SN-38 (wasserlöslicher Typ). Das Element SN-38 ist etwa 1000-mal wirksamer als Irinotecan und hemmt die Aktivität der Topoisomerase I, die von Tumorzelllinien bei Nagetieren oder Menschen sezerniert wird. [ 1 ]

Hinweise Irinotecan

Es wird zur Behandlung metastasierter oder lokal fortgeschrittener Formen von Rektum- und Dickdarmkarzinomen eingesetzt: in Kombination mit Calciumfolinat und Fluorouracil bei Personen, die sich zuvor keiner Chemotherapie unterzogen haben.

Es wird als Monotherapie für Patienten verschrieben, bei denen die Krankheit nach einer Standardbehandlung gegen Tumore fortschreitet.

Freigabe Formular

Das Arzneimittel wird in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionsflüssigkeit (0,04, 0,1 und 0,3 g) in einer 2-ml-Flasche abgegeben. In der Packung befindet sich 1 solche Flasche.

Pharmakodynamik

Das Medikament ist an Stoffwechselprozessen beteiligt und bildet das aktive Stoffwechselprodukt SN-38, das wirksamer ist als Irinotecan. Diese Komponenten normalisieren die Verbindung von DNA und Topoisomerase I und verhindern so die Replikation. Irinotecan hat eine anticholinesterasehemmende Wirkung.

In-vitro-Zytotoxizitätstests haben gezeigt, dass SN-38 wirksamer ist als Irinotecan (2- bis 2000-fach). Der AUC-Wert des SN-38-Metaboliten liegt innerhalb von 2-8 % des Irinotecan-Werts; die Proteinsynthese (hauptsächlich mit Albumin) beträgt für SN-38 95 %, verglichen mit 30-68 % für Irinotecan. Daher ist es unmöglich, den genauen Beitrag des SN-38-Elements zur systemischen Arzneimittelexposition zu bestimmen. [ 2 ]

Beide Komponenten liegen in einer aktiven Lactonform und auch in einer inaktiven Hydroxysäureanionform vor. Beide Formen befinden sich in einem säureabhängigen Gleichgewicht (ein steigender pH-Wert fördert die Lactonbildung, während eine alkalische Umgebung die Bildung von Hydroxysäureanionen fördert). [ 3 ]

Pharmakokinetik

Bei intravenöser Verabreichung ist die Plasmaeliminationsrate von Irinotecan multiexponentiell; die terminale Halbwertszeit beträgt 6–12 Stunden. Für SN-38 beträgt die terminale Halbwertszeit 10–20 Stunden.

Bei Dosierungen von 0,05–0,35 g/m2 steigt der AUC-Wert von Irinotecan linear an; der AUC-Wert von SN-38 steigt mit steigender Dosierung nicht proportional an. Der Plasmaspiegel von Cmax der SN-38-Komponente wird häufig innerhalb einer Stunde nach Abschluss einer 1,5-stündigen Infusion des Arzneimittels beobachtet.

Der Stoffwechsel des Arzneimittels erfolgt hauptsächlich in der Leber unter dem Einfluss des Enzyms Carboxylesterase unter Bildung von SN-38. Dieser Metabolit ist anschließend an der Konjugation beteiligt und bildet ein weniger aktives Glucuronid. Die Aktivität des Glucuronids des SN-38-Elements betrug in In-vitro-Zytotoxizitätstests an zwei Zelllinien 1/50–1/100 der SN-38-Werte.

Die renale Ausscheidung beträgt 11-20 % für unverändertes Irinotecan, weniger als 1 % für SN-38 und 3 % für SN-38-Glucuronid. Die systemische biliäre und renale Ausscheidung des Arzneimittels über einen Zeitraum von 48 Stunden nach der Verabreichung betrug bei 2 Patienten etwa 25 % (0,1 g/m²) bzw. 50 % (0,3 g/m²).

Der Vd-Wert im terminalen Stadium der Ausscheidung von Irinotecan beträgt 110 l/m². Die Gesamt-Clearance-Werte von Irinotecan betragen 13,3 l/h/m².

Dosierung und Verabreichung

Das Arzneimittel sollte durch intravenöse Infusion verabreicht werden, die 0,5–1,5 Stunden dauert. Zur Auswahl eines persönlichen Behandlungsplans und einer Dosierung ist die Verwendung spezieller Literatur erforderlich.

Bei der Monotherapie beträgt die Dosisgröße von Irinotecan 0,125 g/m2, wöchentlich im ersten Monat als 1,5-stündige intravenöse Infusion im Abstand von 2 Wochen. Eine Dosis von 0,35 g/m2 kann auch im Abstand von 3 Wochen als 60-minütige intravenöse Infusion angewendet werden.

Bei einer Kombinationschemotherapie mit Calciumfolinat und Fluorouracil beträgt die Dosierung des Arzneimittels bei wöchentlicher Anwendung 0,125 g/m². Bei einer Langzeitinfusion einmal im Abstand von 2 Wochen beträgt die Dosis 0,18 g/m².

• Anwendung für Kinder

Wird nicht in der Pädiatrie verwendet (es liegen keine Informationen zur therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in dieser Kategorie vor).

Verwenden Irinotecan Sie während der Schwangerschaft

Die Verschreibung von Irinotecan während der Stillzeit und Schwangerschaft ist verboten.

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen gehören:

• schwere Unverträglichkeit gegenüber Irinotecan;
• Entzündungen im Darmbereich, die chronischer Natur sind, oder Darmverschluss;
• starke Unterdrückung hämatopoetischer Prozesse im Knochenmark;
• Serumbilirubinspiegel, der mehr als dreimal so hoch ist wie der ULN;
• der Gesundheitszustand des Patienten gemäß ECOG-Bewertung >2 ist;
• Anwendung in Verbindung mit einem Amaryllose-Impfstoff.

Nebenwirkungen Irinotecan

Hauptnebenwirkungen:

• Probleme mit der hämatopoetischen Funktion: Leukopenie, Neutro- oder Thrombozytopenie und Anämie treten häufig auf. Darüber hinaus gibt es Berichte über thromboembolische Komplikationen in den Venen und Arterien (einschließlich Herzinfarkt, Thrombose (auch arterieller Art), Angina Pectoris, Myokardischämie, Thrombophlebitis (auch tiefe Venenthrombose der Beine) und Schlaganfall; auch Durchblutungsstörungen im Gehirn oder in peripheren Gefäßen, Lungenembolie oder Thromboembolie der Beingefäße, plötzlicher Tod, Herzstillstand und Gefäßerkrankungen sind möglich);
• Magen-Darm-Erkrankungen: Durchfall, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Schluckauf, Bauchschmerzen, Mukositis, Erbrechen, Verstopfung und Candidose im Magen-Darm-Trakt. Darmverschluss, Darmperforation, pseudomembranöse Kolitis, intragastrointestinale Blutungen, erhöhte Lipase- oder Amylaseaktivität wurden selten beobachtet. Durchfall, der mehr als 24 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels auftritt (verzögert), ist das dosislimitierende toxische Symptom;
• Erkrankungen des Nervensystems: unwillkürliche Muskelkrämpfe oder -zuckungen, Asthenie, Cephalgie, Parästhesien, Verwirrtheit und Gangstörungen;
• Läsionen der Atemwege: Infiltrate in der Lunge, Dyspnoe und laufende Nase;
• Anzeichen einer Allergie: epidermale Symptome, Hautausschläge, anaphylaktoide Manifestationen und gelegentlich eine Anaphylaxie;
• Weitere Symptome: Fieber, lokale Symptome, Alopezie, vorübergehende Sprachstörungen und Dehydratation. Zusätzlich können vorübergehend erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase, der Transaminasen und der GGT-Werte, des Kreatinins, des Bilirubins und des Serumharnstoffstickstoffs, Schmerzen, Sepsis, Hyponatriämie, -volämie, -kalämie oder -magnesämie, Herz-Kreislauf-Störungen, Gewichtsverlust und Synkopen auftreten. Brustschmerzen, urogenitale Infektionen und ein Tumorlysesyndrom können ebenfalls auftreten. In seltenen Fällen können akutes Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen, schlechte Durchblutung oder Hypotonie bei Patienten mit Dehydratation aufgrund von Erbrechen oder Durchfall oder bei Patienten mit Sepsis auftreten.

Überdosis

Im Falle einer Überdosierung können Durchfall und Neutropenie auftreten.

Ein Krankenhausaufenthalt, symptomatische Maßnahmen und eine sorgfältige Überwachung der lebenswichtigen Körpersysteme sind erforderlich. Das Medikament hat kein Gegenmittel.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Da das Arzneimittel eine Anticholinesterasewirkung hat, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Suxamethoniumsalzen die neuromuskuläre Blockade verlängert werden; bei gleichzeitiger Anwendung mit nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien kann sich eine antagonistische Wirkung gegenüber der neuromuskulären Blockade entwickeln.

Die Anwendung in Kombination mit Strahlentherapie und Myelosuppressiva verstärkt die toxische Wirkung auf das Knochenmark (Thrombozytopenie, Leukopenie).

Die Kombination des Arzneimittels mit GCS (z. B. Dexamethason) erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Hyperglykämie (insbesondere bei Diabetikern oder Menschen mit geringer Glukosetoleranz) und Lymphopenie.

Die gleichzeitige Anwendung von Diuretika verstärkt die Dehydratation aufgrund von Erbrechen und Durchfall. Die gleichzeitige Anwendung von Abführmitteln mit Irinotecan kann die Schwere und Häufigkeit von Durchfall erhöhen.

Die Anwendung in Kombination mit Prochlorperazin erhöht das Risiko der Entwicklung von Akathisiesymptomen.

Die Kombination des Arzneimittels mit pflanzlichen Substanzen, die Hypericum perforatum enthalten, sowie mit Antikonvulsiva, die das CYP3A-Isoenzym induzieren (wie Phenobarbital, Carbamazepin oder Phenytoin), führt zu einer Verringerung des Plasmaspiegels des aktiven Abbauprodukts SN-38.

Das Medikament und sein aktiver Metabolit SN-38 sind mithilfe der Isoenzyme CYP3A4 und UDP-GT1A1 an Stoffwechselprozessen beteiligt. Die Einführung von Medikamenten mit Substanzen, die die Wirkung der Isoenzyme CYP3A4 oder UDP-GT1A1 verlangsamen, kann zu einer Erhöhung der Gesamtexposition des Wirkstoffs und des Abbauprodukts SN-38 führen. Dieser Punkt sollte bei der Verwendung einer Kombination solcher Medikamente berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Atazanavir, Ketoconazol sowie mit Arzneimitteln, die die Isoenzyme CYP3A und UGT1A1 hemmen, kann zu einem Anstieg des Plasmaspiegels des Abbauprodukts SN-38 führen.

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Flasche gemischt werden.

Die Anwendung eines abgeschwächten oder Lebendimpfstoffs bei Patienten, die mit Krebsmedikamenten (einschließlich Irinotecan) behandelt werden, kann zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Lebendimpfstoffe sollten bei Patienten, die Irinotecan einnehmen, vermieden werden. Inaktivierte oder abgetötete Impfstoffe können verabreicht werden, die Wirksamkeit kann jedoch abgeschwächt sein.

Die Kombination des Arzneimittels mit Bevacizumab kann zu einer gegenseitigen Verstärkung der toxischen Wirkungen führen.

Lagerbedingungen

Irinotecan sollte bei Temperaturen von nicht mehr als 25 °C gelagert werden. Bei einer Temperatur von 15–25 °C kann das Arzneimittel nicht länger als 24 Stunden gelagert werden, und im Falle einer Verdünnung mit 5 % Dextrose – bei einer Temperatur von 2–8 °C – 48 Stunden.

Haltbarkeit

Irinotecan kann für einen Zeitraum von 24 Monaten ab Verkaufsdatum des Arzneimittels verwendet werden.