Irinotecan

Irinotecan hat eine zytostatische und antitumorale Wirkung. Das Medikament verlangsamt spezifisch die Aktivität der Topoisomerase I und übt eine Wirkung hauptsächlich während des S-Stadiums des Zellzyklus aus.

Das Medikament ist eine Vorstufe des lipophilen Abbauprodukts SN-38 (wasserlöslicher Typ). Element SN-38 ist ungefähr 1000-mal wirksamer als Irinotecan und hemmt die Aktivität der Topoisomerase I, die von neoplastischen Zelllinien bei Nagetieren oder Menschen sezerniert wird. [1]

Hinweise Irinotecan

Es wird bei der Behandlung von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Formen verwendet von rektal in Kombination mit Ca Folinsäure und Fluorouracil bei Personen, die eine Chemotherapie nicht zuvor erhalten: und Kolonkarzinom.

Es wird als Monotherapie für Menschen mit fortschreitender Pathologie nach Durchführung von Standard-Antitumorbehandlungsverfahren verschrieben.

Freigabe Formular

Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt in Form eines Konzentrats für Infusionsflüssigkeit (0,04, 0,1 und 0,3 g) - in einer 2-ml-Flasche. In der Packung - 1 solche Flasche.

Pharmakodynamik

Das Medikament beteiligt sich an Stoffwechselprozessen unter Bildung eines aktiven Stoffwechselprodukts SN-38, das stärker ist als Irinotecan. Diese Komponenten normalisieren die Verbindung von DNA und Topoisomerase I und verhindern dadurch die Replikation. Irinotecan hat eine Anticholinesterase-Wirkung.

In-vitro-Zytotoxizitätstests ergaben, dass SN-38 aktiver ist als Irinotecan (2-2000-mal). In diesem Fall liegt der AUC-Wert für den SN-38-Metaboliten innerhalb von 2-8% des gleichen Irinotecan-Spiegels; Die Proteinsynthese (hauptsächlich mit Albumin) beträgt 95 % für SN-38 im Vergleich zu 30 – 68 % für Irinotecan. Aus diesem Grund ist es unmöglich, den genauen Beitrag des SN-38-Elements zur systemischen Arzneimittelexposition zu bestimmen. [2]

Beide Komponenten haben eine aktive Laktationsform und liegen auch in der inaktiven Form eines Hydroxysäureanions vor. Beide Formen befinden sich in einem säureabhängigen Gleichgewicht (eine Erhöhung des pH-Wertes fördert die Bildung von Lacton, während ein alkalisches Medium ein Faktor bei der Bildung eines Hydroxysäureanions wird). [3]

Pharmakokinetik

Bei intravenöser Infusion ist der Wert der Plasmaelimination von Irinotecan multiexponentiell; die Halbwertszeit im Endstadium beträgt 6-12 Stunden. SN-38 hat eine terminale Halbwertszeit von 10-20 Stunden.

Bei Verwendung von Portionen von 0,05-0,35 g / m2 steigt der AUC-Wert von Irinotecan linear an; AUC SN – 38 steigt mit steigender Dosierung nicht so proportional an. Der Plasmaspiegel Cmax der SN-38-Komponente wird oft innerhalb von 1 Stunde nach Abschluss einer 1,5-stündigen Arzneimittelinfusion beobachtet.

Die Prozesse des Arzneimittelstoffwechsels finden hauptsächlich innerhalb der Leber unter dem Einfluss des Carboxylesterase-Enzyms unter Bildung von SN-38 statt. Dieser Metabolit ist außerdem an der Konjugation zu Glucuronid beteiligt, das weniger aktiv ist. Das Niveau der Glucuronid-Aktivität des SN-38-Elements betrug 1 / 50-1 / 100 der SN-38-Werte während zytotoxischer In-vitro-Tests mit 2 Zelllinien.

Die Ausscheidung über die Nieren beträgt 11-20% für unverändertes Irinotecan, weniger als 1% für SN-38 und 3% für SN-38-Glucuronid. Die systemische biliäre und renale Ausscheidung des Arzneimittels über einen Zeitraum von 48 Stunden nach der Anwendung bei 2 Patienten betrug etwa 25% (0,1 g / m2) und 50% (0,3 g / m2).

Der Vd-Index im Endstadium der Irinotecan-Ausscheidung beträgt 110 l / m2. Die allgemeinen Werte der Clearance von Irinotecan betragen 13,3 l / h / m2.

Dosierung und Verabreichung

Das Arzneimittel muss durch eine intravenöse Infusion verabreicht werden, die innerhalb von 0,5 bis 1,5 Stunden dauert. Für die Auswahl eines persönlichen Anwendungsschemas und der Dosierungsgröße ist es erforderlich, spezielle Literatur zu verwenden.

Bei der Monotherapie beträgt die Portionsgröße von Irinotecan 0,125 g / m2, jede Woche über einen Zeitraum von 1 Monat in Form einer 1,5-stündigen intravenösen Infusion in 2-wöchigen Abständen. Eine Dosierung von 0,35 g / m2 kann auch in 3-wöchigen Abständen in Form einer 60-minütigen IV-Infusion verwendet werden.

Bei einer komplexen Chemotherapie beträgt die Dosierung des Arzneimittels zusammen mit Ca-Folinat und Fluorouracil für jede Woche 0,125 g / m2. Für die kontinuierliche Infusion, 1 Mal in 2-wöchigen Abständen, beträgt die Portionsgröße 0,18 g / m2.

• Bewerbung für Kinder

Nicht in der Pädiatrie verwendet (es liegen keine Informationen zur therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in dieser Kategorie vor).

Verwenden Irinotecan Sie während der Schwangerschaft

Es ist verboten, Irinotecan während der Stillzeit und Schwangerschaft zu verschreiben.

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen:

• schwere Unverträglichkeit gegenüber Irinotecan;
• Entzündung im Darmbereich, die chronischer Natur ist oder Darmverschluss;
• starke Unterdrückung hämatopoetischer Prozesse im Knochenmark;
• Serumbilirubin, das mehr als dreimal so hoch ist wie der ULN;
• der Gesundheitszustand des Patienten gemäß ECOG-Bewertung > 2 ist;
• zusammen mit Amarillose-Impfstoff anwenden.

Nebenwirkungen Irinotecan

Die wichtigsten Nebensymptome:

• Probleme mit der hämatopoetischen Funktion: häufig bestehen Leuko-, Neutro- oder Thrombozytopenie und Anämie. Darüber hinaus gibt es Berichte über die Entwicklung von thromboembolischen Komplikationen in den Venen und Arterien (darunter Myokardinfarkt, Thrombose (auch arteriell), Angina pectoris, Ischämie des Herzmuskels, Thrombophlebitis (auch TVT der Beine) und Schlaganfall; Kreislauf Auch Störungen im Gehirn oder peripherer Gefäße sind möglich, LE oder Thromboembolie der Gefäße der Beine, plötzlicher Tod, Herzstillstand und Gefäßerkrankungen);
• Störungen im Magen-Darm-Trakt: Durchfall, Anorexie, Übelkeit, Schluckauf, Bauchschmerzen, Mukositis, Erbrechen, Verstopfung und Candidose im Magen-Darm-Trakt. Gelegentlich wurden Darmverschluss, Darmperforation, Kolitis vom pseudomembranösen Typ, Blutungen im Magen-Darm-Trakt, eine Erhöhung der Lipase- oder Amylase-Aktivität beobachtet. Durchfall, der sich mehr als 24 Stunden nach Einnahme des Medikaments (verzögert) entwickelt, ist das dosislimitierende toxische Symptom;
• Störungen der NA-Aktivität: Krämpfe oder Zuckungen von Muskeln unwillkürlicher Natur, Asthenie, Kopfschmerz, Parästhesien, Verwirrung und Gangstörung;
• Läsionen der Atmungsorgane: Infiltrate in der Lunge, Dyspnoe und laufende Nase;
• Anzeichen einer Allergie: gelegentlich treten epidermale Symptome, Hautausschläge, anaphylaktoide Manifestationen und Anaphylaxie auf;
• andere: Fieber, lokale Symptome, Alopezie, vorübergehende Sprachstörung und Dehydration. Darüber hinaus entwickelt sich eine vorübergehende Erhöhung der Aktivität von alkalischer Phosphatase, Transaminasen und GGT, Kreatinin, Bilirubin und Serum-Harnstoff-Stickstoff, Schmerzen, Sepsis, Hyponatriämie, -Volämie, -Kalämie oder -Magnesämie, Störungen in der Arbeit des CVS, Gewicht Verlust und Ohnmacht. Schmerzen im Brustbein, Infektionen des Urogenitalsystems und Tumorabbausyndrom können ebenfalls auftreten. Selten treten akutes Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung, unzureichender Blutfluss oder Hypotonie bei Patienten auf, die durch Erbrechen oder Durchfall eine Dehydration erlitten haben, oder bei Patienten mit Sepsis.

Überdosis

Bei Überdosierung können Durchfall und Neutropenie auftreten.

Ein Krankenhausaufenthalt ist erforderlich, symptomatische Maßnahmen und eine sorgfältige Beobachtung der Arbeit der lebenswichtigen Körpersysteme. Das Medikament hat kein Gegenmittel.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Da das Medikament eine Anticholinesterase-Wirkung hat, kann die neuromuskuläre Blockade bei gleichzeitiger Anwendung mit Suxamethoniumsalzen verlängert werden; Bei Anwendung in Kombination mit Muskelrelaxanzien vom nicht-depolarisierenden Typ kann sich eine antagonistische Wirkung in Bezug auf die neuromuskuläre Blockade entwickeln.

Die Anwendung in Kombination mit Strahlentherapie und Myelosuppressiva verstärkt die toxische Wirkung auf das Knochenmark (Thrombozytose, Leukopenie).

Die Kombination von Medikamenten mit Kortikosteroiden (zum Beispiel Dexamethason) erhöht die Wahrscheinlichkeit von Hyperglykämie (insbesondere bei Diabetikern oder Menschen mit niedriger Glukosetoleranz) und Lymphozytopenie.

Die Einführung zusammen mit Diuretika erhöht die Dehydration, die sich durch Erbrechen und Durchfall entwickelt. Die Anwendung von Abführmitteln in Kombination mit Irinotecan kann den Schweregrad und die Häufigkeit von Durchfall erhöhen.

Die Anwendung in Kombination mit Prochlorperazin erhöht das Risiko von Akathisie-Symptomen.

Die Kombination des Arzneimittels mit pflanzlichen Substanzen, die Hypericum perforatum enthalten, und zusätzlich mit Antikonvulsiva, die das CYP3A-Isoenzym induzieren (wie Phenobarbital, Carbamazepin oder Phenytoin), führt zu einer Abnahme des Plasmaspiegels des aktiven Abbauprodukts SN-38.

Das Medikament und sein aktiver Metabolit SN-38 sind an Stoffwechselprozessen mit den Isoenzymen CYP3A4 und UDP-GT1A1 beteiligt. Die Einführung von Arzneimitteln mit Substanzen, die die Wirkung des Isoenzyms CYP3A4 oder UDP-HT1A1 verlangsamen, kann eine Erhöhung der Gesamtexposition des Wirkstoffs und des Zersetzungsprodukts von SN-38 hervorrufen. Dieser Punkt muss bei der Verwendung einer Kombination solcher Medikamente berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir, Ketoconazol und zusätzlich mit Arzneimitteln, die CYP3A- und UGT1A1-Isoenzyme hemmen, kann zu einer Erhöhung des Plasmaindex des SN-38-Abbauprodukts führen.

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Flasche gemischt werden.

Die Anwendung eines abgeschwächten oder Lebendimpfstoffs bei Personen, die mit Krebsmedikamenten (darunter Irinotecan) behandelt werden, kann schwere oder tödliche Infektionen hervorrufen. Es ist notwendig, Personen, die Irinotecan anwenden, die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu verweigern. Ein inaktivierter oder abgetöteter Impfstoff kann verabreicht werden, aber die Reaktion darauf kann abgeschwächt sein.

Die Kombination eines Medikaments mit Bevacizumab kann zu einer gegenseitigen Verstärkung der toxischen Wirkungen führen.

Lagerbedingungen

Irinotecan sollte bei Temperaturen von nicht mehr als 25 ° C gelagert werden. Bei einer Temperatur innerhalb der 15-25 ° C-Marke kann das Arzneimittel nicht länger als 24 Stunden und bei Verdünnung mit 5% Dextrose - bei einer Temperatur von 2-8 ° C innerhalb von 48 Stunden - aufbewahrt werden.

Haltbarkeit

Irinotecan kann ab dem Zeitpunkt der Vermarktung des therapeutischen Wirkstoffs 24 Monate lang angewendet werden.