Drogen und die Leber

Die Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und der Leber kann in drei Aspekte unterteilt werden:

1. die Auswirkungen von Lebererkrankungen auf den Arzneimittelstoffwechsel,
2. toxische Wirkungen von Medikamenten auf die Leber und
3. Arzneimittelstoffwechsel in der Leber. Die Anzahl möglicher Wechselwirkungen ist enorm.

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Der Einfluss von Lebererkrankungen auf den Arzneimittelstoffwechsel

Lebererkrankungen können die Elimination, Biotransformation und Pharmakokinetik von Arzneimitteln komplex beeinflussen. Diese Effekte hängen mit verschiedenen pathogenetischen Faktoren zusammen: intestinale Resorption, Plasmaproteinbindung, hepatische Eliminationsrate, intrahepatischer Blutfluss und portosystemischer Shunt, Gallensekretion, hepatoenterischer Kreislauf und renale Clearance. Die endgültige Wirkung eines Arzneimittels ist unvorhersehbar und korreliert nicht mit der Art der Leberschädigung, deren Schweregrad oder den Ergebnissen von Leberlaboruntersuchungen. Daher gibt es keine allgemeinen Regeln für die Anpassung der Arzneimitteldosis bei Patienten mit Lebererkrankungen.

Die klinische Wirkung kann unabhängig von der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verändert sein, insbesondere bei chronischen Lebererkrankungen. Beispielsweise ist die Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber Opiaten und Sedativa bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung häufig erhöht. Daher können relativ niedrige Dosen dieser Arzneimittel die Entwicklung einer Enzephalopathie bei Patienten mit Leberzirrhose beschleunigen. Der Mechanismus dieser Wirkung könnte auf Veränderungen der Arzneimittelrezeptoren im Gehirn zurückzuführen sein.

Arzneimittelinduzierte Leberschäden

Die Mechanismen, die medikamenteninduzierten Leberschäden zugrunde liegen, sind komplex und oft unzureichend verstanden. Manche Medikamente wirken direkt toxisch, treten häufig toxische Wirkungen auf, setzen innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung ein und sind dosisabhängig. Andere Medikamente verursachen selten Probleme und nur bei empfindlichen Personen; Leberschäden treten in der Regel innerhalb weniger Wochen nach der Verabreichung auf, können sich aber manchmal auch über Monate verzögern. Diese Schäden sind dosisunabhängig. Solche Reaktionen sind selten allergischer Natur; sie gelten eher als idiosynkratisch. Die Unterscheidung zwischen direkter Toxizität und Idiosynkrasie ist nicht immer eindeutig; beispielsweise können manche Medikamente, deren toxische Wirkung zunächst auf eine Überempfindlichkeit zurückgeführt wird, durch die direkte toxische Wirkung intermediärer Metabolite Zellmembranen schädigen.

Obwohl es derzeit kein Klassifizierungssystem für medikamenteninduzierte Leberschäden gibt, können akute Reaktionen (hepatozelluläre Nekrose), Cholestase (mit oder ohne Entzündung) und gemischte Reaktionen unterschieden werden. Einige Medikamente können chronische Schäden verursachen, die in seltenen Fällen zu Tumorwachstum führen.

Häufige Reaktionen auf hepatotoxische Medikamente

Vorbereitung	Reaktion
Paracetamol	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität; chronische Toxizität
Allopurinol	Verschiedene akute Reaktionen
Weißer Fliegenpilz (Amanita)	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Aminosalicylsäure	Verschiedene akute Reaktionen
Amiodaron	Chronische Toxizität
Antibiotika	Verschiedene akute Reaktionen
Antitumor-Medikamente	Gemischte akute Reaktionen
Arsenderivate	Chronische Toxizität
Aspirin	Verschiedene akute Reaktionen
C-17-alkylierte Steroide	Akute Cholestase, Steroidtyp
Chlorpropamid	Akute Cholestase vom Phenothiazin-Typ
Diclofenac	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Erythromycinestolat	Akute Cholestase vom Phenothiazin-Typ
Halothan (Anästhetikum)	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Leber-Antitumormittel zur intraarteriellen Verabreichung	Chronische Toxizität
HMGCoA-Reduktase-Hemmer	Verschiedene akute Reaktionen
Kohlenwasserstoffe	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Indomethacin	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Eisen	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Isoniazid	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität; chronische Toxizität
Methotrexat	Chronische Toxizität
Methyldopa	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität; chronische Toxizität
Methyltestosteron	Akute Cholestase, Steroidtyp
Monoaminoxidase-Hemmer	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität; chronische Toxizität
Nikotinsäure	Chronische Toxizität
Nitrofurantoin	Chronische Toxizität
Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin)	Akute Cholestase vom Phenothiazin-Typ; chronische Toxizität
Phenylbutazon	Akute Cholestase vom Phenothiazin-Typ
Phenytoin	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Phosphor	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Propylthiouracil	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Chinidin	Gemischte akute Reaktionen
Sulfonamide	Gemischte akute Reaktionen
Tetracyclin, hohe Dosen intravenös	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Trizyklische Antidepressiva	Akute Cholestase vom Phenothiazin-Typ
Valproat	Verschiedene akute Reaktionen
Vitamin A	Chronische Toxizität
Orale Kontrazeptiva	Akute Cholestase, Steroidtyp

Hepatozelluläre Nekrose

Je nach Entstehungsmechanismus kann die hepatozelluläre Nekrose mit direkter toxischer Wirkung und Idiosynkrasie einhergehen, wobei diese Unterscheidung etwas künstlich ist. Das Hauptsymptom ist ein Anstieg der Aminotransferasen, oft auf extrem hohe Werte. Patienten mit leichter oder mittelschwerer hepatozellulärer Nekrose können klinische Manifestationen einer Hepatitis entwickeln (z. B. Gelbsucht, Unwohlsein). Eine schwere Nekrose kann als fulminante Hepatitis auftreten (z. B. Leberversagen, portosystemische Enzephalopathie).

Direkte Toxizität. Die meisten Medikamente mit direkter hepatotoxischer Wirkung verursachen dosisabhängig eine Lebernekrose; auch andere Organe (z. B. Nieren) sind häufig betroffen.

Direkte Lebertoxizität durch verschreibungspflichtige Medikamente kann durch strikte Einhaltung der Maximaldosisempfehlungen und Überwachung des Patientenzustands verhindert oder minimiert werden. Vergiftungen mit direkten Lebergiften (z. B. Paracetamol, Eisenpräparate, Grüner Knollenblätterpilz) führen oft innerhalb weniger Stunden zu einer Gastroenteritis. Leberschäden können jedoch erst 1–4 Tage später sichtbar werden. Kokainkonsum verursacht gelegentlich eine akute Leberzellnekrose, wahrscheinlich aufgrund der Entwicklung einer hepatozellulären Ischämie.

Eigenart. Medikamente können eine akute Leberzellnekrose verursachen, die selbst histologisch schwer von einer Virushepatitis zu unterscheiden ist. Die Entstehungsmechanismen sind nicht vollständig geklärt und unterscheiden sich vermutlich bei verschiedenen Medikamenten. Isoniazid und Halothan wurden am besten untersucht.

Der Mechanismus der seltenen Halothan-induzierten Hepatitis ist unklar, kann aber die Bildung reaktiver Intermediate, zelluläre Hypoxie, Lipidperoxidation und Autoimmunschäden beinhalten. Risikofaktoren sind Fettleibigkeit (möglicherweise aufgrund der Ablagerung von Halothan-Metaboliten im Fettgewebe) und wiederholte Narkosen über relativ kurze Zeiträume. Die Hepatitis entwickelt sich in der Regel mehrere Tage (bis zu 2 Wochen) nach der Medikamentengabe, manifestiert sich mit Fieber und verläuft oft schwer. Gelegentlich treten Eosinophilie oder Hautausschlag auf. Die Sterblichkeitsrate liegt bei 20–40 %, wenn sich eine schwere Gelbsucht entwickelt; Überlebende erholen sich jedoch in der Regel vollständig. Methoxyfluran und Enfluran, Halothan-ähnliche Narkosemittel, können das gleiche Syndrom verursachen.

Cholestase

Viele Medikamente verursachen primär eine cholestatische Reaktion. Die Pathogenese ist noch nicht vollständig geklärt, doch werden klinisch und histologisch zwei Formen der Cholestase unterschieden: Phenothiazin- und Steroidtypen. Die diagnostische Untersuchung umfasst in der Regel eine nichtinvasive instrumentelle Untersuchung zum Ausschluss eines Gallenstaus. Weitere Untersuchungen (z. B. Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie, ERCP, Leberbiopsie) sind nur dann erforderlich, wenn die Cholestase trotz Medikamentenabsetzen anhält.

Die Cholestase vom Phenothiazintyp ist eine periportale entzündliche Reaktion. Immunologische Mechanismen werden durch Veränderungen wie periodische Eosinophilie oder andere Manifestationen von Überempfindlichkeit unterstützt, aber auch eine toxische Schädigung der Lebergänge ist möglich. Diese Art von Cholestase tritt bei etwa 1 % der Patienten auf, die Chlorpromazin einnehmen, und seltener bei anderen Phenothiazinen. Die Cholestase ist normalerweise akut und wird von Fieber und hohen Aminotransferase- und alkalischen Phosphatase-Werten begleitet. Die Differentialdiagnose von Cholestase und extrahepatischem Verschluss kann selbst auf Grundlage einer Leberbiopsie schwierig sein. Das Absetzen des Medikaments führt normalerweise zu einer vollständigen Auflösung des Prozesses, obwohl in seltenen Fällen ein Fortschreiten einer chronischen Cholestase mit Fibrose möglich ist. Cholestase mit ähnlichen klinischen Manifestationen wird durch trizyklische Antidepressiva, Chlorpropamid, Phenylbutazon, Erythromycinestolat und viele andere verursacht; Die Möglichkeit einer chronischen Leberschädigung ist jedoch noch nicht abschließend geklärt.

Die Steroidcholestase entsteht eher durch eine Verstärkung der physiologischen Wirkung von Sexualhormonen auf die Gallenbildung als durch immunologische Empfindlichkeit oder zytotoxische Effekte auf die Zellmembranen. Verletzungen der Ausführungsgänge, Funktionsstörungen der Mikrofilamente, veränderte Membranfluidität und genetische Faktoren können beteiligt sein. Eine hepatozelluläre Entzündung kann leicht ausgeprägt sein oder fehlen. Die Inzidenz variiert zwischen den Ländern, liegt aber durchschnittlich bei 1–2 % bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen. Die Cholestase beginnt schleichend und asymptomatisch. Die alkalische Phosphatase ist erhöht, die Aminotransferase-Werte sind jedoch meist nicht sehr hoch, und die Leberbiopsie zeigt lediglich eine zentrale Gallenstauung mit geringer portaler oder hepatozellulärer Beteiligung. In den meisten Fällen bildet sich die Cholestase nach Absetzen des Medikaments vollständig zurück, ein längerer Verlauf ist jedoch möglich.

Cholestase in der Schwangerschaft ist eng mit einer durch Steroide verursachten Cholestase verwandt. Frauen mit Cholestase in der Schwangerschaft können später bei der Einnahme oraler Kontrazeptiva eine Cholestase entwickeln und umgekehrt.

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Verschiedene akute Reaktionen

Einige Medikamente verursachen gemischte Formen von Leberfunktionsstörungen, granulomatöse Reaktionen (z. B. Chinidin, Allopurinol, Sulfonamide) oder verschiedene Arten von Leberschäden, die schwer zu klassifizieren sind. HMGCoA-Reduktasehemmer (Statine) verursachen bei 1–2 % der Patienten subklinische Erhöhungen der Aminotransferasen, obwohl klinisch signifikante Leberschäden selten sind. Viele antineoplastische Substanzen verursachen ebenfalls Leberschäden; die Mechanismen der Leberschädigung sind vielfältig.

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Chronische Lebererkrankungen

Bestimmte Medikamente können chronische Lebererkrankungen verursachen. Isoniazid, Methyldopa und Nitrofurantoin können chronische Hepatitis verursachen. Bei fehlender Fibrose kommt es in der Regel zu einer Reversion. Die Erkrankung kann akut oder schleichend beginnen. Sie kann sich zu einer Zirrhose entwickeln. Selten wurde bei Patienten, die Paracetamol über einen langen Zeitraum in niedrigen Dosen, z. B. 3 g täglich, einnahmen, ein histologisches Bild ähnlich einer chronischen Hepatitis mit Sklerose berichtet, obwohl üblicherweise höhere Dosen verwendet werden. Alkoholabhängige sind anfälliger für chronische Lebererkrankungen. Die Möglichkeit einer solchen sollte in Betracht gezogen werden, wenn zufällig ungewöhnlich hohe Aminotransferasewerte, insbesondere AST, festgestellt werden (erhöht auf über 300 IE bei alleiniger alkoholischer Hepatitis). Amiodaron verursacht gelegentlich chronische Lebererkrankungen mit Mallory-Körpern und histologischen Befunden, die einer alkoholischen Lebererkrankung ähneln; die Pathogenese beruht auf einer Phospholipidose der Zellmembranen.

Unter intraarterieller Leberchemotherapie, insbesondere mit Floxuridin, kann sich ein sklerosierendes Cholangitis-ähnliches Syndrom entwickeln. Patienten, die langfristig Methotrexat erhalten (meist bei Psoriasis oder rheumatoider Arthritis), können schleichend eine progressive Leberfibrose entwickeln, insbesondere bei Alkoholmissbrauch oder täglicher Medikamenteneinnahme; Leberfunktionstests sind oft unauffällig, und eine Leberbiopsie ist notwendig. Obwohl eine Methotrexat-induzierte Fibrose klinisch selten evident ist, empfehlen die meisten Autoren eine Leberbiopsie, wenn die Gesamtdosis des Medikaments 1,5–2 g erreicht, manchmal auch nach Abschluss der Behandlung der Grunderkrankung. Eine nichtzirrhotische Leberfibrose, die zu portaler Hypertonie führen kann, kann durch die Einnahme arsenhaltiger Medikamente, übermäßiger Vitamin-A-Dosen (z. B. mehr als 15.000 IE/Tag über mehrere Monate) oder Niacin verursacht werden. In vielen tropischen und subtropischen Ländern wird angenommen, dass chronische Lebererkrankungen und Leberzellkarzinome durch den Verzehr aflatoxinhaltiger Lebensmittel verursacht werden.

Neben Cholestase können orale Kontrazeptiva gelegentlich auch die Bildung benigner Leberadenome verursachen; sehr selten tritt ein hepatozelluläres Karzinom auf. Adenome sind in der Regel subklinisch, können aber durch eine plötzliche intraperitoneale Ruptur und Blutung kompliziert werden, was eine Notfalllaparotomie erforderlich macht. Die meisten Adenome sind asymptomatisch und werden zufällig bei einer instrumentellen Untersuchung diagnostiziert. Da orale Kontrazeptiva eine Hyperkoagulabilität verursachen, erhöhen sie das Risiko einer Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom). Die Einnahme dieser Medikamente erhöht auch das Risiko von Gallensteinen, da die Lithogenität der Galle zunimmt.

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Diagnose und Behandlung von Arzneimittelwirkungen auf die Leber

Eine medikamenteninduzierte Lebertoxizität kann vermutet werden, wenn der Patient ungewöhnliche klinische Merkmale einer Lebererkrankung aufweist (z. B. gemischte oder atypische Symptome von Cholestase und Hepatitis); wenn eine Hepatitis oder Cholestase vorliegt, obwohl zugrundeliegende Ursachen ausgeschlossen wurden; wenn der Patient mit einem bekanntermaßen hepatotoxischen Medikament behandelt wird, auch wenn keine Symptome oder Anzeichen vorliegen; oder wenn eine Leberbiopsie histologische Veränderungen zeigt, die auf eine medikamenteninduzierte Ätiologie hindeuten. Die Entwicklung eines medikamenteninduzierten hämolytischen Ikterus kann auf eine Lebertoxizität hinweisen, aber in solchen Fällen liegt eine Hyperbilirubinämie durch indirektes Bilirubin vor, und andere Leberfunktionstests sind normal.

Es gibt keine diagnostischen Tests, die bestätigen können, dass die Leberschädigung durch das Medikament verursacht wurde. Die Diagnose erfordert den Ausschluss anderer möglicher Ursachen (z. B. instrumentelle Untersuchung zum Ausschluss eines Gallenstaus bei Cholestasesymptomen; serologische Diagnostik bei Hepatitis) und einen zeitlichen Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und der Entwicklung der Lebertoxizität. Das Wiederauftreten klinischer Manifestationen der Lebertoxizität nach Wiederaufnahme der Medikamenteneinnahme ist die wichtigste Bestätigung. Aufgrund des Risikos schwerer Leberschäden wird das Medikament jedoch bei Verdacht auf Lebertoxizität in der Regel nicht erneut verabreicht. Manchmal ist eine Biopsie notwendig, um andere behandelbare Erkrankungen auszuschließen. Bleibt die Diagnose nach der Untersuchung unklar, kann das Medikament abgesetzt werden, was die Diagnose erleichtert und einen therapeutischen Effekt erzielt.

Bei einigen direkt hepatotoxischen Medikamenten (z. B. Paracetamol) können Blutspiegel gemessen werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung einzuschätzen. Werden die Tests jedoch nicht umgehend durchgeführt, können die Medikamentenspiegel niedrig sein. Zahlreiche rezeptfreie pflanzliche Produkte werden mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht; bei Patienten mit ungeklärter Leberschädigung sollte die Anamnese der Einnahme solcher Medikamente erhoben werden.

Die Behandlung einer medikamenteninduzierten Leberschädigung besteht in erster Linie aus dem Absetzen des Medikaments und unterstützenden Maßnahmen.

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