Multiple Endokrinopathien mit Autoimmuncharakter

In der klinischen Praxis bereiten endokrine Erkrankungen mit Funktionsstörungen mehrerer endokriner Drüsen die größten diagnostischen Schwierigkeiten. Meist manifestieren sich derartige klinische Symptome in Hypothalamus-Hypophysen-Störungen. Es sind jedoch endokrine Syndrome bekannt, die jedoch wenig erforscht sind und bei denen primär die Funktionen mehrerer peripherer endokriner Drüsen beeinträchtigt sind. Die häufigste Ursache für eine solche Pathologie sind Autoimmunläsionen oder Tumoren zweier oder mehrerer peripherer endokriner Organe.

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Formen

Derzeit sind zwei wichtige immunendokrine Syndrome bekannt: Typ I und Typ II.

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Autoimmunes polyglanduläres Syndrom Typ I

Das autoimmune polyglanduläre Syndrom Typ I (APGSI) ist durch die klassische Trias gekennzeichnet: Nebenniereninsuffizienz kombiniert mit mukokutaner Candidose und Hypoparathyreoidismus. Die Erkrankung tritt familiär auf, betrifft aber meist eine Generation, meist Geschwister. Sie manifestiert sich häufiger im Kindesalter und wird als juvenile familiäre Polyendokrinopathie bezeichnet. Die Ursache der Erkrankung ist unklar. Ein autosomal-rezessiver Erbgang ist möglich.

Die erste Manifestation des autoimmunen polyglandulären Syndroms I ist in der Regel eine chronische mukokutane Candidose, meist in Kombination mit Hypoparathyreoidismus; Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz treten später auf. Manchmal vergehen Jahrzehnte zwischen den ersten und den nachfolgenden Krankheitssymptomen beim selben Patienten. Die klassische Trias der Krankheit wird oft von einer Pathologie anderer Organe und Systeme begleitet. Etwa 2/3 der Patienten mit autoimmunem polyglandulärem Syndrom I leiden an Alopezie, etwa 1/3 an einem Malabsorptionssyndrom, einer Insuffizienz der Geschlechtsdrüsen; etwas seltener haben sie eine chronische aktive Hepatitis, Schilddrüsenerkrankungen, perniziöse Anämie und etwa 4 % entwickeln einen insulinabhängigen Diabetes mellitus.

Patienten weisen häufig antiadrenale und antiparathyroidale Antikörper auf. Viele von ihnen reagieren überempfindlich auf beliebige Wirkstoffe, manche haben eine selektive Überempfindlichkeit gegen Pilze. Candidiasis tritt bei Patienten mit einem autoimmunen polyglandulären Syndrom I, das sich im Erwachsenenalter entwickelt hat, selten auf. Bei Erwachsenen tritt sie meist in Verbindung mit immunologischen Erkrankungen auf, die durch ein Thymom verursacht werden. Auch bei Patienten mit einem autoimmunen polyglandulären Syndrom I wurden Veränderungen der T-Lymphozyten beschrieben.

Die Behandlung von Nebenniereninsuffizienz und Hypoparathyreoidismus wird in den entsprechenden Kapiteln beschrieben. Candidiasis wird mit Ketoconazol recht erfolgreich behandelt, die Rehabilitation dauert jedoch mindestens ein Jahr. Das Absetzen des Medikaments und sogar die Reduzierung der Ketoconazol-Dosis führen jedoch häufig zu einem Rückfall der Candidiasis.

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Autoimmunes polyglanduläres Syndrom Typ II

Das autoimmune polyglanduläre Syndrom Typ II ist die häufigste Variante des autoimmunen polyglandulären Syndroms. Es ist gekennzeichnet durch eine Schädigung zweier oder mehrerer endokriner Organe mit der Entwicklung von Nebenniereninsuffizienz, Hyper- oder primärer Hypothyreose, insulinabhängigem Diabetes mellitus, primärem Hypogonadismus, Myasthenie und Steatorrhoe. Diese Manifestationen werden oft von Vitiligo, Alopezie und perniziöser Anämie begleitet. Die Ursachen des autoimmunen polyglandulären Syndroms Typ II sind unbekannt.

Diese Erkrankungen weisen jedoch stets bestimmte immunogenetische und immunologische Manifestationen auf, die mit der Pathogenese der Hauptkomponenten der Erkrankung zusammenhängen. Auslöser ist offenbar die abnorme Expression von Antigenen des HLA-Systems auf den Zellmembranen der endokrinen Drüsen. Die HLA-induzierte Prädisposition für das autoimmune polyglanduläre Syndrom entsteht unter dem Einfluss externer Faktoren.

Alle Erkrankungen, die beim autoimmunen polyglandulären Syndrom Typ II kombiniert auftreten, sind hauptsächlich mit dem Histokompatibilitätsantigen HLA-B8 assoziiert. Die Erblichkeit der Krankheit ist oft mit dem Übergang des gemeinsamen Haplotyps HLA-AI, B8 von Generation zu Generation verbunden. Selbst bei Patienten mit Symptomen einer Funktionsstörung von 1-2 endokrinen Drüsen können organspezifische Antikörper im Blut nachgewiesen werden, einschließlich solcher gegen die Antigene der am pathologischen Prozess beteiligten Organe, deren klinische Manifestationen jedoch nicht nachgewiesen werden.

Die mikroskopische Untersuchung dieser Organe zeigt eine massive lymphatische Infiltration mit Bildung von Lymphfollikeln. Es kommt zu einem signifikanten Ersatz des Organparenchyms durch Lymphgewebe, gefolgt von Fibrose und Atrophie des Organs. In etwa 3–5 % der Fälle entwickelt sich in der Schilddrüse keine Autoimmunthyreoiditis, sondern eine andere Autoimmunerkrankung: Morbus Basedow mit dem klinischen Bild einer Thyreotoxikose und charakteristischer Schilddrüsenerkrankung mit geringer lymphatischer Infiltration. Im Blut dieser Patienten finden sich schilddrüsenstimulierende Antikörper.

Die häufigste Variante des autoimmunen polyglandulären Syndroms Typ II ist das Schmidt-Syndrom, bei dem die Nebennieren und die Schilddrüse vom Autoimmunprozess betroffen sind; es entwickelt sich eine Autoimmunthyreoiditis. Die wichtigsten klinischen Manifestationen des Syndroms sind Symptome einer chronischen Nebennierenrindeninsuffizienz und einer Hypothyreose, obwohl in einigen Fällen die Funktion der Drüse, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung, nicht beeinträchtigt ist.

Eine Hypothyreose kann bei diesen Patienten latent sein. Bei 30 % der Patienten ist das Syndrom mit insulinabhängigem Diabetes mellitus kombiniert, bei 38 % werden Antikörper gegen Schilddrüsenmikrosomen nachgewiesen, bei 11 % gegen Thyreoglobulin, bei 7 % gegen Inselzellen und bei 17 % gegen Steroid-produzierende Zellen. Die aufgeführten Antikörper können bei Angehörigen von Patienten auch ohne klinische Manifestationen der Krankheit nachgewiesen werden. Sie können auch antiparietale Antikörper aufweisen.

Das autoimmune polyglanduläre Syndrom II geht häufig mit einer Sehnervenatrophie, Lipodystrophie, autoimmuner thrombozytopenischer Purpura, idiopathischem Diabetes insipidus mit Autoantikörpern gegen Vasopressin-produzierende Zellen, multiplem endokrinen Tumorsyndrom, Hypophysitis, Pseudolymphom, isoliertem ACTH-Mangel, Hypophysentumoren und Sklerödem einher.

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Diagnose Multiple Endokrinopathien mit Autoimmuncharakter

Um die Krankheit zu diagnostizieren, insbesondere bei Personen mit Schäden an nur einem endokrinen Organ, beispielsweise den Nebennieren, ist es notwendig, den T4- _und TSH-Gehalt im Blut sowie den Glukosespiegel auf nüchternen Magen zu bestimmen. Achten Sie auf Anzeichen einer perniziösen Anämie, einer Gonadeninsuffizienz und anderer endokriner Symptome.

Das Screening von Familien mit Patienten mit autoimmunem polyglandulärem Syndrom Typ II wird bei den Mitgliedern im Alter von 20 bis 60 Jahren alle 3–5 Jahre durchgeführt; sie werden auf Anzeichen der Krankheit untersucht. Darüber hinaus werden Nüchternblutzucker, Antikörper gegen das Zytoplasma der Inselzellen, T4- und TSH-Spiegel _im Blut sowie die Ausscheidung von 17-Keto- und 17-Oxycorticosteroiden im Urin unter Basalbedingungen und unter ACTH-Testbedingungen bestimmt.

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Behandlung Multiple Endokrinopathien mit Autoimmuncharakter

Die Behandlung des Syndroms ist komplex und beschränkt sich auf die Behandlung der Erkrankungen, aus denen es besteht. Die Methoden werden in den entsprechenden Kapiteln beschrieben. Es ist zu beachten, dass die Therapie der Nebenniereninsuffizienz mit Kortikosteroiden mit einer Besserung der durch Autoimmunthyreoiditis verursachten Funktionsstörungen einhergehen kann. Diese Verlaufsmerkmale kombinierter Autoimmunerkrankungen endokriner Organe ermöglichen beispielsweise die Unterscheidung des Schmidt-Syndroms von der Addison-Krankheit mit sekundärer Abnahme der Schilddrüsenfunktion. Interessant ist, dass sich in einigen Fällen der Addison-Krankheit tuberkulöser Ätiologie eine lymphomatöse Thyreoiditis in der Schilddrüse entwickelt, während bei der Hashimoto-Kropf-Erkrankung die Nebennieren recht selten vom Autoimmunprozess betroffen sind.

Es ist auch zu bedenken, dass ein verminderter Insulinbedarf bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus die erste Manifestation einer Nebenniereninsuffizienz sein kann, noch bevor Elektrolytstörungen und Hyperpigmentierung auftreten. Diabetes mellitus beim autoimmunen polyglandulären Syndrom II erfordert häufig eine Immuntherapie. Nebenwirkungen sind jedoch möglich. So verursacht Ciclosporin Nephrotoxikose, Hepatotoxikose, verminderte Hämoglobinwerte, Hirsutismus, Gingivahypertrophie und die Entwicklung von Lymphomen. Antilymphozytenglobulin verursacht Anaphylaxie, Fieber, Hautausschläge, vorübergehende, leichte Thrombozytopenie usw. Zytostatika und Azathiaprin tragen zur Hemmung der Myelopoese und zur Entwicklung maligner Neoplasien bei.

Polyglanduläre Mangelsyndrome umfassen eine Kombination wie Pseudohypoparathyreoidismus und isolierten THT-Mangel, deren Ursache unklar ist; dieser Zusammenhang ist offensichtlich genetischen Ursprungs. Eine weitere Kombination von Erkrankungen (Diabetes mellitus und Diabetes insipidus, Sehnervenatrophie) gilt als genetische Anomalie mit autosomal-rezessivem Erbgang. Ein polyglandulärer Mangel kann sich bei Hämochromatose entwickeln, wenn Eisenablagerungen nicht nur in Bauchspeicheldrüse, Leber und Haut, wie bei der klassischen Hämochromatose, sondern auch in den Parenchymzellen der Schilddrüse und Nebenschilddrüse, der Hypophyse und der Nebennieren beobachtet werden.

Der häufig bei Hämochromatose beobachtete „Bronzediabetes“ wird nicht nur durch Eisenablagerungen in der Haut, sondern auch durch einen begleitenden Hypokortizismus verursacht. Der Funktionsverlust vieler endokriner Drüsen kann durch Läsionen der Hypophyse, der Nebennieren, der Schilddrüse und anderer endokriner Organe durch eine Riesenzellgranulomatose unbekannter Ätiologie (nicht tuberkulös, nicht sarkoidose, nicht philitisch) verursacht werden. Am häufigsten tritt sie bei Frauen im Alter von 45 bis 60 Jahren auf. Ein autoimmuner Charakter des Prozesses kann nicht ausgeschlossen werden, da lymphatische Elemente ein fester Bestandteil von Granulomen sind.