Minimale Veränderungen an den Tubuli (lipoide Nephrose)

Minimale Veränderungen der Glomeruli (Lipoidnephrose) werden durch Lichtmikroskopie und Immunfluoreszenzuntersuchungen nicht erkannt. Erst die Elektronenmikroskopie zeigt die Verschmelzung der gestielten Fortsätze der Epithelzellen (Podozyten), die als Hauptursache der Proteinurie bei dieser Form der Glomerulonephritis gilt.

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Ursachen minimale Veränderungen an den Tubuli (lipoide Nephrose)

Einer Hypothese zur Pathogenese zufolge kommt es durch einen Faktor, der die glomeruläre Gefäßpermeabilität erhöht und von T-Lymphozyten produziert wird, zu minimalen Veränderungen der Glomeruli (Lipoidnephrose).

Diese morphologische Form wird häufiger bei Kindern und bei Jungen doppelt so häufig wie bei Mädchen beobachtet, kommt aber auch bei Erwachsenen, einschließlich älteren Menschen, vor. So wiesen in den Beobachtungen von A. Davison (1996) bei 317 Patienten mit nephrotischem Syndrom über 60 Jahre 11 % minimale Veränderungen der Glomeruli auf.

Die Erkrankung „minimale glomeruläre Veränderungen (Lipoidnephrose)“ entwickelt sich häufig nach einer Infektion der oberen Atemwege, allergischen Reaktionen (Nahrungsmittelallergie, Insektenstiche, Medikamente, Impfung) und ist oft mit atopischen Erkrankungen, allergischen Störungen (Asthma, Ekzem, Milchunverträglichkeit, Heuschnupfen) verbunden. Manchmal gehen ihr andere Infektionen voraus. Die Rolle von Streptokokken ist nicht belegt, die Titer der Antistreptokokken-Antikörper sind manchmal niedriger als bei Gesunden. Vereinzelt wurden Fälle einer Assoziation mit neoplastischen Erkrankungen (Lymphom, Darmkrebs, Lungenkrebs usw.) beschrieben, diese sind jedoch seltener als bei membranöser Nephropathie. Es sind familiäre Fälle bekannt, häufiger bei Geschwistern, was auf eine mögliche genetische Veranlagung schließen lässt.

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Symptome minimale Veränderungen an den Tubuli (lipoide Nephrose)

Die meisten Patienten berichten von folgenden Symptomen minimaler glomerulärer Veränderungen (Lipoidnephrose): nephrotisches Syndrom – mit massiver Proteinurie, schweren Ödemen, Anasarka, schwerer Hypoalbuminämie, Hypovolämie, sehr schwerer Lipidämie; bei Kindern entwickelt sich häufig Aszites, manchmal begleitet vonBauchschmerzen. Bei schwerer Hypovolämie können sich eine nephrotische Krise mit Bauchschmerzen und Hautrötung sowie ein kardiovaskulärer Schock mit Kreislaufversagen und kalten Extremitäten entwickeln.

Bei kleinen Kindern werden in 80-90 % aller Fälle des nephrotischen Syndroms „minimale Veränderungen“ beobachtet, bei Jugendlichen – in 50 %, bei Erwachsenen – in 10-20 %. Bei einem Kind unter 10 Jahren mit nephrotischem Syndrom mit selektiver Proteinurie und ohne Hämaturie, Hypertonie, Azotämie und ohne verminderte Komplementwerte sind „minimale Veränderungen“ so wahrscheinlich, dass keine Nierenbiopsie erforderlich ist.

Ein solches isoliertes nephrotisches Syndrom (in seiner „reinen“ Form) wird jedoch nicht immer beobachtet: 20–25 % der Patienten haben eine mäßige Erythrozyturie, 10 % der Kinder und 30–35 % der Erwachsenen haben eine diastolische Hypertonie. 47 % der Erwachsenen mit minimalen glomerulären Veränderungen haben eine arterielle Hypertonie, 33 % haben eine vorübergehende Mikrohämaturie, 96 % haben eine Hypertriglyceridämie, 41 % haben eine vorübergehende Hyperurikämie; das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 1:1,4.

In seltenen Fällen werden Symptome minimaler glomerulärer Veränderungen (Lipoidnephrose) wie Retention stickstoffhaltiger Abfallprodukte oder sogar akutes Nierenversagen beobachtet, denen eine schwere Hypovolämie, eine intranephronische Blockade mit Proteinpräzipitaten, eine ausgeprägte Adhäsion von Podozyten mit Verschluss von Lücken in der Basalmembran, ein schweres interstitielles Ödem, eine Hyperkoagulation zugrunde liegen können.

Die BSG ist stark beschleunigt. Bei Exazerbationen ist der IgG-Spiegel üblicherweise erniedrigt, der IgE- oder IgM-Spiegel sowie Fibrinogen können erhöht sein. Der C3-Komplementspiegel ist normal und manchmal erhöht.

In dieser Form ist die Kortikosteroidtherapie am wirksamsten und führt oft innerhalb einer Woche zum Verschwinden des Ödems. Anschließend kann die Krankheit einen wiederkehrenden Verlauf mit der Entwicklung einer Steroidabhängigkeit nehmen, ein chronisches Nierenversagen entwickelt sich jedoch selten.

Zu den schwerwiegendsten Komplikationen zählen hypovolämischer Schock, nephrotische Krisen, Thrombosen und schwere Infektionen. In der Vergangenheit – vor dem Einsatz von Antibiotika und Glukokortikoiden – führten diese Komplikationen bei mehr als 60 % der Kinder in den ersten fünf Krankheitsjahren zum Tod. Derzeit ist die Prognose trotz möglicher Rückfälle und Komplikationen recht günstig: Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 95 % und höher.

Behandlung minimale Veränderungen an den Tubuli (lipoide Nephrose)

Spontane Remissionen des nephrotischen Syndroms bei Harnwegsinfektionen sind möglich, entwickeln sich jedoch erst nach längerer Zeit. Das Risiko von Komplikationen des langfristigen nephrotischen Syndroms, insbesondere kardiovaskulärer (frühe Arteriosklerose) und Thrombosen, steigt bei Erwachsenen und älteren Patienten. Da diese Komplikationen gefährlich sind, wird allgemein eine immunsuppressive Therapie (Kortikosteroide, Zytostatika, Ciclosporin) akzeptiert.

Bei neu diagnostiziertem nephrotischem Syndrom wird empfohlen:

• Prednisolon in einer Dosis von 1 mg/(kg x Tag) bis zum Erreichen einer vollständigen Remission (Proteinurie <0,3 g/Tag) für mindestens 6–8 Wochen;
• innerhalb von 8 Wochen tritt bei 50 % der Patienten eine Remission ein, innerhalb von 12–16 Wochen bei 60–80 % der Patienten. Bei teilweiser Remission (Proteinurie <2,0–3,0 g/Tag, aber >0,3 g/Tag) wird die Behandlung der minimalen glomerulären Veränderungen (Lipoidnephrose) für weitere 6 Wochen oder länger fortgesetzt, danach kann auf die Einnahme des Arzneimittels jeden zweiten Tag umgestellt werden, wobei die Dosis monatlich um 0,2–0,4 mg/kg für 48 Stunden reduziert wird. Anschließend kommt es bei 20–40 % der Patienten zu Rückfällen;
• Tritt keine Remission ein, empfiehlt sich eine Gabe von Prednisolon mit kontinuierlicher Dosisreduktion über insgesamt 4–6 Monate, erst danach gilt der Patient als resistent gegenüber Kortikosteroiden.

Bei Patienten über 65 Jahren, die ein hohes Risiko für Nebenwirkungen der Steroidtherapie und ein relativ geringes Rückfallrisiko aufweisen, wird die Dosis reduziert und Prednisolon schneller abgesetzt. Treten bei der Steroidtherapie schwere Komplikationen auf, sollte das Medikament rasch abgesetzt werden.

Bei Kindern wird Prednisolon empfohlen (60 mg/m2 ^{Körperoberfläche} oder 2–3 mg/(kg x Tag), maximal 80–100 mg/Tag). Diese Dosis wird bis zur Remission (Abwesenheit der Proteinurie für mindestens 3 Tage) verabreicht, was bei 90 % der Patienten während der ersten 4 Wochen der Therapie eintritt. Anschließend wird Prednisolon jeden zweiten Tag eingenommen.

Bei Kontraindikationen für hohe Kortikosteroiddosen (z. B. Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, schwere Dyslipidämie, obliterierende Arteriosklerose peripherer Gefäße, psychische Störungen, Osteoporose usw.) beginnt die Behandlung minimaler glomerulärer Veränderungen (Lipoidnephrose) mit Cyclophosphamid [2 mg/kg x Tag] oder Chlorbutin [0,15 mg/(kg x Tag)], was bei Harnwegsinfektionen innerhalb von 8–12 Wochen zu einer Remission führen kann. Die Wirksamkeit dieses Ansatzes wurde sowohl bei Erwachsenen als auch bei älteren Patienten bestätigt.

Behandlung von Rückfällen

• Die Behandlung des ersten Rückfalls des nephrotischen Syndroms erfolgt nach den gleichen Regeln wie zu Beginn der Krankheit: Prednisolon wird in einer Dosis von 1 mg / kg x Tag für Erwachsene und 60 mg / m ² / Tag für Kinder verschrieben, bis eine Remission eintritt. Dann wird die Dosis schrittweise reduziert und auf die Einnahme von Prednisolon jeden zweiten Tag umgestellt (40 mg / m ² für 48 Stunden für Kinder und 0,75 mg / kg für 48 Stunden für Erwachsene), was weitere 4 Wochen dauert.
• Bei häufigen Rückfällen, Steroidabhängigkeit oder ausgeprägten Nebenwirkungen von Glukokortikoiden (Hyperkortizismus) werden Zytostatika verschrieben (Reduktion der Prednisolon-Dosis). Normalerweise werden alkylierende Zytostatika 12 Wochen lang angewendet (ein kürzerer Zeitraum als bei anderen morphologischen Varianten). In diesem Fall bleiben etwa 2/3 der steroidabhängigen Patienten 2 Jahre lang in Remission. Die Langzeitbehandlung minimaler glomerulärer Veränderungen (Lipoidnephrose) mit Zytostatika erhöht nicht nur die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung und Dauer der Remission, sondern auch das Risiko schwerer Nebenwirkungen.
• Bei anhaltenden Rückfällen wird die wiederholte Gabe von Zytostatika nicht empfohlen, da ihre toxischen Wirkungen kumulativ sind. Liegt kein ausgeprägter Hyperkortizismus vor, werden erneut Kortikosteroide eingesetzt: zunächst in Form von Methylprednisolon-Schüben (10–15 mg/kg intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen), dann Prednisolon oral [0,5 mg/kg x Tag] bis zur Remission. Dieses Schema reduziert das Risiko von Komplikationen der Kortikosteroidtherapie. Bei Hyperkortizismus wird nach Erreichen einer Remission mit Glukokortikoiden Ciclosporin in einer Anfangsdosis von 5 mg/kg x Tag verschrieben. Hält die Remission 6–12 Monate an, wird die Ciclosporin-Dosis langsam reduziert (alle 2 Monate um 25 %), um die minimale Erhaltungsdosis zu bestimmen [normalerweise nicht weniger als 2,5–3 mg/kg x Tag]. In jedem Fall sollte die Ciclosporin-Behandlung nach 2 Jahren aufgrund des Risikos einer Nephrotoxizität abgesetzt werden.

Im Vergleich zu Kindern reagieren Erwachsene langsamer und in einem geringeren Prozentsatz auf Glukokortikoide. Eine vollständige Remission des nephrotischen Syndroms tritt bei 90 % der Kinder innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf, bei Erwachsenen hingegen nur bei 50–60 % innerhalb von 8 Wochen und 80 % innerhalb von 16 Behandlungswochen. Dies erklärt sich durch unterschiedliche Behandlungsschemata für Kinder und Erwachsene, insbesondere durch höhere (2-3-mal höhere pro 1 kg Körpergewicht) Glukokortikoiddosen bei Kindern.

Gleichzeitig ist das Rückfallrisiko bei Erwachsenen geringer als bei Kindern, was wahrscheinlich auf eine längere Anfangsbehandlungsdauer zurückzuführen ist. Es wurde festgestellt, dass die Remission umso länger dauert, je länger die anfängliche Behandlung minimaler glomerulärer Veränderungen (Lipoidnephrose) mit Glukokortikoiden dauert.

Bei Kindern ist das Risiko einer Niereninsuffizienz minimal, bei Patienten über 60 Jahren entwickelt sich jedoch in 14 % der Fälle eine chronische Niereninsuffizienz.

Im Falle einer Steroidresistenz, die während der ersten Episode oder während Rückfällen auftrat, werden Zytostatika (für 2-3 Monate) oder Cyclosporin A verwendet - gemäß dem obigen Schema. Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit einer morphologischen Diagnose eines MI, die nicht auf eine ausreichend langfristige Behandlung minimaler Veränderungen der Glomeruli (Lipoidnephrose) mit hohen Dosen von Prednisolon ansprechen, früher oder später in wiederholten Biopsien eine fokale segmentale Glomerulosklerose festgestellt wird, die einen speziellen therapeutischen Ansatz erfordert. Daher sollten bei der Behandlung von Patienten mit Harnwegsinfektionen die folgenden Bestimmungen beachtet werden:

• Das Risiko von Komplikationen des nephrotischen Syndroms ist bei Erwachsenen und insbesondere älteren Patienten höher als bei Kindern.
• Eine standardmäßige 6- bis 8-wöchige Behandlung mit Prednisolon führt nur bei der Hälfte der erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt zu einer Remission.
• Eine fortgesetzte Behandlung über 12–16 Wochen führt bei den meisten Patienten zu einer Remission.
• Liegen Kontraindikationen für eine Steroidtherapie vor, beginnt die Behandlung mit Zytostatika.
• Bei häufig wiederkehrenden Verläufen oder Steroidabhängigkeit kommen Zytostatika oder Ciclosporin zum Einsatz.