Syndrom der Immundysregulation, Polyendokrinopathien, Enteropathien (IPEX)

Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie (X-chromosomal – IPEX) ist eine seltene, schwere Erkrankung. Sie wurde erstmals vor über 20 Jahren in einer großen Familie beschrieben, in der eine geschlechtsgebundene Vererbung festgestellt wurde.

Pathogenese des X-chromosomalen Immundysregulationssyndroms, der Polyendokrinopathie und der Enteropathie

Es wurde gezeigt, dass IPEX als Folge einer gestörten Regulation der CD4+-Zellfunktionen in Form einer erhöhten T-Zellaktivität und einer Zytokinhyperproduktion entsteht. Als IPEX-Modell dienen „Scurfy“-Mäuse (sf). Die Erkrankung ist bei ihnen X-chromosomal vererbt und charakterisiert durch Hautläsionen, Entwicklungsverzögerung, progressive Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Lymphadenopathie, Hypogonadismus, Infektionen, Durchfall, Darmblutungen, Kachexie und frühen Tod. Immunologische Studien zeigten eine erhöhte CD4+-Zellaktivität und eine Hyperproduktion von Zytokinen (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y und TNF-a). Im Jahr 2001 wurde bei Mäusen eine Mutation im f0xp3-Gen nachgewiesen. Dieses Gen kodiert das Scurfin-Protein, das an der Regulation der Gentranskription beteiligt ist.

Das für die IPEX-Entwicklung verantwortliche f0xp3-Gen ist in der Nähe des WASP-Gens auf Xp11.23-Xq13.3 lokalisiert. Es wird spezifisch von CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen exprimiert. Mutationen in diesem Gen wurden bei Patienten mit IPEX festgestellt.

Normalerweise werden autoreaktive T- und B-Zellen während der Reifung schnell eliminiert. Neben passiven Mechanismen der Selbsttoleranz sind regulatorische CD4+ T-Zellen (T-Zellen) an diesem Prozess beteiligt. Sie erhalten die periphere Selbsttoleranz aufrecht, indem sie die Aktivierung und Expansion autoreaktiver T-Lymphozyten unterdrücken. Die meisten CD4+ T-Zellen exprimieren konstitutionell CD25.

Das F0xp3-Gen, das für das transkriptionshemmende Scurfin-Protein kodiert, wird spezifisch auf CD25+ CD4+ T-Zellen im Thymus und in der Peripherie exprimiert. CD25+ CD4+ T-Zellen sind eine Population funktionell reifer Lymphozyten, die ein breites Spektrum an körpereigenen und körperfremden Antigenen erkennen. Das Fehlen von T-Zellen im Thymus führt zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Es wurde gezeigt, dass CD25+ CD4+ T-Zellen im peripheren Blut f0xp3 exprimieren und die Aktivierung und Expansion anderer T-Zellen unterdrücken können. Die Aktivierung von CD25- CD4+ T-Zellen durch TCR-Stimulation induziert die Expression von f0xp3, und f0xp3+ CD25- CD4+ T-Zellen weisen die gleiche unterdrückende Aktivität auf wie CD25+ CD4+ T-Zellen. CD25-Tr-Zellen können durch Antigenstimulation zu CD25+ werden.

Symptome des X-chromosomalen Immundysregulationssyndroms, der Polyendokrinopathie und der Enteropathie

Die Hauptsymptome des X-chromosomalen Immundysregulationssyndroms, der Polyendokrinopathie und Enteropathie sind Endokrinopathie, Zöliakie-negative Enteropathie, Ekzeme und autoimmunhämolytische Anämie. Klinische Manifestationen entwickeln sich in der Regel in der Perinatalperiode oder in den ersten Lebensmonaten. Vereinzelt wurden Fälle von „spätem Auftreten“ von IPEX (nach dem ersten Lebensjahr und sogar bei Erwachsenen) beschrieben.

Typischerweise sind die ersten Symptome des X-chromosomalen Immundysregulationssyndroms, der Polyendokrinopathie und der Enteropathie Typ-1-Diabetes mellitus und Enteropathie, die sich durch sekretorische Diarrhö oder Ileus äußern. Bei Patienten mit Diabetes ist es trotz Insulingabe schwierig, eine Euglykämie zu erreichen. Die Ursache für Diabetes bei IPEX ist die entzündungsbedingte Zerstörung von Inselzellen und nicht deren Agenesie, wie bisher angenommen. Durchfall entwickelt sich manchmal vor Beginn der Fütterung und verstärkt sich stets mit der Fütterung, was oft dazu führt, dass eine enterale Ernährung nicht mehr möglich ist. Die Anwendung einer Agliadin-Diät ist in den meisten Fällen wirkungslos. Durchfall geht oft mit Darmblutungen einher.

Weitere klinische Symptome des X-chromosomalen Immundysregulationssyndroms, der Polyendokrinopathie und der Enteropathie treten hauptsächlich bei Patienten über drei Jahren auf. Wie bereits erwähnt, umfassen sie Ekzeme (exfoliative oder atopische Dermatitis), Thrombozytopenie, Coombs-positive hämolytische Anämie, Autoimmunneutropenie, Lymphadenopathie und Hypothyreose. Bei Patienten ohne Diabetes mellitus entwickeln sich häufig Polyarthritis, Asthma, Colitis ulcerosa, membranöse Glomerulonephropathie und interstitielle Nephritis, Sarkoidose und periphere Polyneuropathie.

Infektiöse Manifestationen (Sepsis, einschließlich Katheter-assoziierter Sepsis, Peritonitis, Pneumonie, septische Arthritis) sind nicht immer eine Komplikation der immunsuppressiven Therapie. Die Haupterreger von Infektionen sind Enterococcus und Staphylococcus aureus. Ursachen für eine erhöhte Infektanfälligkeit können eine Immundysregulation und/oder Neutropenie sein. Das Auftreten von Enteropathie und Hautläsionen trägt zur Infektion bei.

Wachstumsstörungen können bereits vor der Geburt auftreten, und Kachexie ist ein häufiges Merkmal des IPEX-Syndroms. OCA entwickelt sich aufgrund verschiedener Ursachen: Enteropathie, schlecht eingestellter Diabetes mellitus, erhöhte Zytokinfreisetzung.

Die häufigsten Todesursachen bei Patienten sind Blutungen, Sepsis, unkontrollierter Durchfall und Komplikationen von Diabetes. Tödliche Folgen sind oft mit Impfungen, Virusinfektionen und anderen exogenen immunstimulierenden Effekten verbunden.

Laborbefunde des X-chromosomalen Immundysregulationssyndroms, der Polyendokrinopathie und der Enteropathie

Das CD4+/CD8+-Verhältnis der T-Lymphozyten-Subpopulationen des peripheren Blutes ist bei den meisten Patienten normal. Die Anzahl der HLA-DR+ und CD 25+ T-Zellen ist erhöht. Die proliferative Reaktion der Lymphozyten auf Mitogene ist leicht reduziert oder normal. Die Stimulation der Lymphozyten mit Mitogenen in vitro führt zu einer erhöhten Expression von IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 und einer verringerten Expression von INF-y. Bei den meisten Patienten sind die Serum-Immunglobulinkonzentrationen IgA, IgG und IgM normal, nur in Einzelfällen wurden Hypogammaglobulinämie, verminderte Produktion spezifischer Antikörper nach Impfung und verringerte proliferative Aktivität der T-Zellen nachgewiesen. Die IgE-Konzentration ist erhöht. Häufig wird Eoinophilie nachgewiesen. Bei den meisten Patienten werden Autoantikörper gefunden; Dies sind Antikörper gegen Pankreasinselzellen, Insulin, Glutaminsäuredecarboxylase (GAD), glatte Muskulatur, Erythrozyten, Darmepithel, Gliadin, Nierenantigene, Schilddrüsenhormone und Keratinozyten.

Histologisch zeigen sich eine Atrophie der Darmschleimhaut sowie eine Infiltration der Lamina propria und der Submukosa durch Entzündungszellen. Entzündliche Infiltrationen treten in vielen Organen auf. Im Pankreas finden sich Entzündungsherde und eine Verminderung oder das Fehlen von Inselzellen; in der Leber Cholestase und Verfettung; in der Haut Infiltration durch Immunzellen und für Psoriasis-Dysplasie charakteristische Veränderungen; in den Nieren tubulointerstitielle Nephritis, fokale tubuläre Aplasie, membranöse Glomerulopathie und granuläre Immunablagerungen in den Basalmembranen der Glomeruli und Tubuli.

Behandlung des X-chromosomalen Immundysregulationssyndroms, der Polyendokrinopathie und der Enteropathie

Eine chronische immunsuppressive Therapie, einschließlich Cyclosporin A, Tacrolimus, Kortikosteroiden, Infliximab und Rituximab, zeigt bei einigen Patienten einen positiven Effekt. Die Langzeitanwendung von Tacrolimus ist aufgrund der Toxizität eingeschränkt. In den meisten Fällen schreitet die Krankheit trotz Behandlung stetig fort.

Eine Stammzelltransplantation wurde bisher nur bei wenigen Patienten durchgeführt und die verfügbaren Ergebnisse erlauben keine Beurteilung ihrer Wirksamkeit beim IPEX-Syndrom.