Hereditärer Phosphat-Diabetes (Vitamin-D-resistent, Hypophosphatämie, Rachitis)

Erbliche Phosphat Diabetes - eine heterogene Gruppe von Erbkrankheiten mit beeinträchtigter Phosphatstoffwechsel und Vitamin D. Hypophosphatämische Rachitis - eine Krankheit, gekennzeichnet durch Hypophosphatämie, Störung der Calciumabsorption und Rachitis oder Osteomalazie nicht empfindlich auf Vitamin D. Die Symptome sind Knochenschmerzen, Knochenbrüche und Störungen Wachstum. Die Diagnose wird auf der Grundlage der Mengen an Phosphaten, die Bestimmung der alkalischen Phosphatase, und 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in Serum. Die Behandlung umfasst die orale Verabreichung von Phosphaten und Calcitriol.

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Ursachen und Pathogenese von Phosphat-Diabetes

Familiäre hypophosphatämische Rachitis wird in einem X-chromosomal dominanten Typ vererbt. Fälle von sporadisch erworbener hypophotemischer Rachitis werden manchmal mit gutartigen mesenchymalen Tumoren (onkogene Rachitis) in Verbindung gebracht.

Im Zentrum der Erkrankung steht eine Abnahme der Reabsorption von Phosphaten in den proximalen Tubuli, was zu Hypophosphatämie führt. Dieser Defekt entwickelt sich aufgrund des zirkulierenden Faktors und ist mit primären Anomalien der Osteoblastenfunktion assoziiert. Es gibt auch eine Abnahme der Absorption von Calcium und Phosphat im Darm. Die Störung der Knochenmineralisierung ist hauptsächlich auf niedrige Phosphatspiegel und Osteoblasten-Dysfunktion zurückzuführen als auf niedrige Calciumspiegel und erhöhte Parathormonspiegel bei Calciummangel-Rachitis. Da der Spiegel von 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25-Dihydroxyvitamin D) normal oder leicht vermindert ist, ist es möglich, das Vorhandensein eines Defekts in der Bildung von aktiven Formen von Vitamin D anzunehmen; bei normaler Hypophosphatämie sollte eine Erhöhung des Spiegels von 1,25-Dihydroxyvitamin D verursachen.

Hypophosphatämische Rachitis (Phosphat-Diabetes) entsteht durch verminderte Rückresorption von Phosphaten in den proximalen Tubuli. Diese tubuläre Dysfunktion wird isoliert beobachtet, die Art der Vererbung ist dominant, verbunden mit dem X-Chromosom. Darüber hinaus ist Phosphat-Diabetes einer der Bestandteile des Fanconi-Syndroms.

Paraneoplastischer Phosphat-Diabetes wird durch die Produktion eines parathyroidähnlichen Faktors durch Tumorzellen verursacht.

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Symptome von Phosphat-Diabetes

Hypophosphatämische Rachitis manifestiert sich als eine Anzahl von Störungen, von asymptomatischer Hypophosphatämie bis zu verzögerter körperlicher Entwicklung und geringem Wachstum bis hin zur Klinik von schwerer Rachitis oder Osteomalazie. Manifestationen bei Kindern unterscheiden sich in der Regel, wenn sie zu laufen beginnen, sie entwickeln eine O-förmige Krümmung der Beine und andere Knochendeformitäten, Pseudo-Frakturen, Knochenschmerzen und geringes Wachstum. Knochige Wucherungen an den Stellen der Muskelanheftung können die Bewegung einschränken. Bei hypophosphatämischer Rachitis werden Ricketveränderungen der Wirbelsäule oder der Beckenknochen, Zahnschmelzdefekte und Spasmophilie, die bei Vitamin-D-Mangel-Rachitis entstehen, selten beobachtet.

Die Patienten sollten die Konzentration von Calcium, Phosphat, alkalischer Phosphatase und 1,25-Dihydroxyvitamin D und GPT im Blutserum sowie die Ausscheidung von Phosphat im Urin bestimmen. Bei der hypophosphatämischen Rachitis sind die Serumphosphatspiegel niedriger, aber die Ausscheidung im Urin ist hoch. Der Calcium- und PTH-Spiegel im Serum ist normal und die alkalische Phosphatase ist oft erhöht. Bei Calciummangel Rachitis, Hypokalzämie festgestellt wird, gibt es keine Hypophosphatämie oder es ist mild, Urinausscheidung von Phosphat ist nicht erhöht.

Hypophosphatämie ist bereits bei einem Neugeborenen nachgewiesen. Im 1-2. Lebensjahr entwickeln sich die klinischen Symptome der Erkrankung: Wachstumsverzögerung, ausgeprägte Deformitäten der unteren Extremitäten. Muskelschwäche ist mäßig oder nicht vorhanden. Unverhältnismäßig kurze Extremitäten sind charakteristisch. Bei Erwachsenen entwickelt sich die Osteomalazie allmählich.

Bis heute wurden 4 Arten von vererbten Störungen bei hypophosphatämischer Rachitis beschrieben.

I-Typ - verzahnt mit X-chromosomal Hypophosphatämie - Vitamin D-resistente Rachitis (hypophosphatämische Tubulopathie, familial Hypophosphatämie, hereditäre Phosphat- renalen Diabetes, renale Phosphat mellitus, familial persistent Phosphat Diabetes, renale tubuläre Rachitis, Albright-Butler-Bloomberg-Syndrom) - Krankheit, aufgrund der verringerten Phosphat Reabsorption in den proximalen Nierentubuli und manifestiert giperfosfaturiya, Hypophosphatämie und Entwicklung rahitopodobnyh Veränderungen, die Vitamin zu herkömmlichen Dosen resistent sind D.

Es wird angenommen, dass bei X-chromosomaler hypophosphatämischer Rachitis die Regulation der 1-a-Hydroxylase-Aktivität durch Phosphat gestört ist, was auf einen Defekt in der Synthese des Vitamin-D-Metaboliten 1,25 (OH) 2D3 hinweist. Die Konzentration von 1,25 (OH) 2D3 bei Patienten ist für den vorliegenden Grad der Hypophosphatämie nicht ausreichend reduziert.

Die Krankheit manifestiert sich bis zu 2 Lebensjahren. Die charakteristischsten Merkmale:

• Stunting, Kniebeugen, große Muskelkraft; Es gibt keine Hypoplasie des Zahnschmelzes von bleibenden Zähnen, aber es gibt Erweiterungen des Pulparaums; Alopezie;
• Hypophosphatämie und Hyperphosphaturie mit normalem Calciumgehalt im Blut und erhöhter Aktivität der alkalischen Phosphatase;
• ausgesprochene Deformitäten der Beine (mit Beginn des Gehens);
• rengenologicheskie rahitopodobnyh Knochenveränderungen - breite Verdickung Diaphyse kortikaler, trabekulären grobe Zeichnung, Osteoporose, vagal Verformung der unteren Extremitäten, die Verzögerung der Bildung des Skeletts; der Gesamtkalziumgehalt im Skelett ist erhöht.

Es gibt keine Verletzungen von CBS und den Gehalt an Elektrolyten im Plasma. Das Niveau des Parathormons im Blut ist normal. Die Menge an anorganischem Phosphorserum wird auf 0,64 mmol / l und weniger reduziert (bei einer Geschwindigkeit von 1,29-2,26 mol / l). Der Kalziumgehalt im Blutserum ist normal.

Die Phosphat-Resorption in den Nieren ist auf 20-30% oder weniger reduziert, die Phosphorausscheidung im Urin ist auf 5 g / Tag erhöht; Aktivität der alkalischen Phosphatase erhöht (2-4 mal im Vergleich zur Norm). Hyperaminoazidurie und Glukosurie sind nicht charakteristisch. Calciumausscheidung wird nicht verändert.

Zuzuteilen 4 klinisch-biochemische Phosphat- diabetes Ausführungsform Reaktionen auf Vitamin D. In der ersten Ausführungsform wird eine Erhöhung der Blutspiegel von anorganischem Phosphat während der Therapie mit einem erhöhten ihre Reabsorption in den Nierentubuli verbunden sind, in der zweiten - amplifizierte Phosphat Reabsorption in der Niere und den Darm, wenn die dritte - erhöhte Resorption tritt nur im Darm, während der vierten - deutlich Sensitivität für Vitamin D erhöht, so dass auch relativ kleine Dosen von Vitamin D das Auftreten von Anzeichen einer Vergiftung führen.

II-Typ - eine Form der hypophosphatämischen Rachitis - ist eine autosomal-dominante, nicht mit einer X-Chromosom-Krankheit verbunden. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch:

• Beginn der Krankheit im Alter von 1-2 Jahren;
• Krümmung der Beine mit dem Beginn des Gehens, aber ohne das Wachstum zu verändern, robuste Körperlichkeit, Deformationen des Skeletts;
• Hypophosphatämie und Hyperphosphaturie bei einem normalen Calciumspiegel und einem mäßigen Anstieg der Aktivität der alkalischen Phosphatase;
• Röntgen: leichte Anzeichen von Rachitis, aber mit schwerer Osteomalazie.

Es gibt keine Veränderungen in der Zusammensetzung von Elektrolyten, CBS, Parathormonkonzentration, Blutaminosäurezusammensetzung, Kreatininspiegel, Reststickstoff im Serum. Veränderungen im Urin sind uncharakteristisch.

Typ III - autosomal-rezessiv Abhängigkeit von Vitamin D (hypocalcämische Rachitis, Osteomalazie, hypophosphatämischen Vitamin D-abhängige Rachitis-mit Aminoazidurie). Ursache der Erkrankung in Verletzung der Nieren 1,25 (OH) 2D3, der von Vitamin D auf die Knochen-spezifische Rezeptoren, Hypokalzämie, giperaminoatsidurii, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Unterbrechung des Phosphors und Hypophosphatämie Reabsorption zu einer Störung der intestinalen Absorption von Calcium und Störung eines direkten Effekt führt.

Der Beginn der Krankheit bezieht sich auf das Alter von 6 Monaten. Bis zu 2 Jahren Die charakteristischen Merkmale:

• Erregbarkeit, Hypotonie, Krämpfe;
• Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperphosphaturie und erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase im Blut. Erhöht die Konzentration von Parathormon im Plasma, und beobachtet auch generalisierte Aminoazidurie und Defekt, manchmal - ein Defekt im Urin Versauerung;
• spätes Einsetzen des Gehens, Kleinwuchs, schwere, sich schnell entwickelnde Deformitäten, Muskelschwäche, Schmelzhypoplasie, Zahnanomalien;
• Die Röntgenaufnahme zeigt schwere rhechotische Veränderungen in den Bereichen des Wachstums von langen Röhrenknochen, Ausdünnung der kortikalen Schicht, eine Neigung zu Osteoporose. Es gibt keine Veränderung in CBS, den Gehalt an Reststickstoff, aber die Konzentration von 1, 25 (OH) 2D3 im Blut ist stark reduziert.

IV-Typ - Mangel an Vitamin D3 - wird autosomal-rezessiv vererbt oder kommt sporadisch vor, meist kranke Mädchen. Der Ausbruch der Krankheit wird in der frühen Kindheit bemerkt; es ist gekennzeichnet durch:

• Krümmung der Beine, Deformation des Skeletts, Krämpfe;
• häufige Alopezie und manchmal Anomalie der Zähne;
• Radiologisch werden rhechotische Veränderungen unterschiedlichen Grades radiologisch festgestellt.

Diagnose von Phosphat-Diabetes

Einer der Marker, die einen vermuteten Phosphatdiabetes erlauben, ist die Unwirksamkeit von Standarddosierungen von Vitamin D (2000-5000 IE / Tag) bei einem Kind, das an Rachitis leidet. Der Begriff "Vitamin-D-resistente Rachitis", wie er früher für Phosphat-Diabetes verwendet wurde, ist jedoch nicht ganz korrekt.

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Labordiagnostik von Phosphat-Diabetes

Bei Patienten mit hypophosphatämischer Rachitis werden Hyperphosphaturie und Hypophosphatämie nachgewiesen. Der Gehalt an Parathormon im Blut wird nicht verändert oder erhöht. Bei einigen Patienten ist die Empfindlichkeit von tubulären Epithelozyten gegenüber Parathormon verringert. Manchmal ist die Aktivität der alkalischen Phosphatase erhöht. Hypokalzämie wird bei Patienten beobachtet, die mit unzureichenden Dosierungen von Phosphorpräparaten behandelt wurden.

Instrumentelle Diagnose von Phosphat-Diabetes

Radiologische Untersuchung der Knochen zeigt eine breite Metaphyse, Verdickung der kortikalen Schicht der Röhrenknochen. Der Kalziumgehalt in den Knochen ist normalerweise erhöht.

Differenzialdiagnose von Phosphat-Diabetes

Zur Differentialdiagnostik ist eine erbliche Phosphatdiabetes mit Vitamin-D-Mangel-Rachitis notwendig, die gut zu einer komplexen Behandlung, De Toni-Debreu-Fanconi-Syndrom, Osteopathie bei chronischem Nierenversagen geeignet ist.

Wenn Sie zum ersten Mal bei einem Erwachsenen Symptome von Phosphatdiabetes haben, sollten Sie eine onkogene hypophosphatämische Osteomalazie annehmen. Diese Variante des paraneoplastischen Syndroms wird in vielen Tumoren einschließlich der Haut (multiple dysplastische Nävus) beobachtet.

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Behandlung von Phosphat-Diabetes

Die Behandlung beinhaltet die Einnahme von Phosphat 10 mg / kg 4-mal täglich als neutrale Lösung von Phosphat oder Tabletten. Da Phosphat Hyperparathyreoidismus verursachen kann, wird Vitamin D als Calcitriol verordnet, beginnend bei einer Dosis von 0,005-0,01 μg / kg oral einmal am Tag, dann 0,015-0,03 μg / kg oral einmal pro Tag als Erhaltungsdosis. Es gibt einen Anstieg der Phosphatspiegel und eine Abnahme des Niveaus der alkalischen Phosphatase, das Verschwinden der Symptome der Rachitis und eine Zunahme der Wachstumsrate. Hyperkalzämie, Hypercalciurie und Nephrokalzinose mit verminderter Nierenfunktion können die Behandlung komplizieren. Bei erwachsenen Patienten mit onkogener Rachitis kommt es nach Entfernung des kleinzelligen mesenchymalen Tumors zu einer deutlichen Besserung, die einen humoralen Faktor produziert, der die Rückresorption von Phosphaten in den proximalen Tubuli der Niere verringert.

Die Behandlung von Phosphat-Diabetes wird empfohlen, beginnend mit der Einführung von Phosphordrogen (1-2 g / Tag), und dann mit der Verwendung von Vitamin D fortfahren. Diese Technik ermöglicht es Ihnen, eine Wirkung mit der Einführung von Vitamin D in moderaten Dosen zu erreichen. Die Anfangsdosis beträgt 20000-30000 ME pro Tag. In 4-6 Wochen. Es wird täglich um 10.000 bis 15.000 IE erhöht, bis sich der Phosphorspiegel im Blut normalisiert, die Aktivität der alkalischen Phosphatase abnimmt, der Schmerz in den Knochen der unteren Extremitäten verschwindet und die Struktur des Knochengewebes nicht zurückkehrt. Es ist notwendig, die Freisetzung von Calcium im Urin zu überwachen (Sulkovich-Test). Das Fehlen von Intoxikationssymptomen, eine leichte Ausscheidung von Calcium im Urin sind Hinweise auf eine Erhöhung der Dosis von Vitamin D. In den meisten Fällen beträgt die optimale Dosis von Vitamin D 100.000-150000 IE / Tag. Kombinationen von Vitamin D mit Diphosphonat (Xidiphon) oder mit einer Mischung von Albright (80 ml einer Mischlösung in 1 Tag in 5 Aufnahmen) sind gezeigt. Das Vorhandensein von groben Deformationen des Knochensystems dient als Indikation für eine orthopädische Behandlung (Ruhigstellung der Gliedmaßen).

Phosphatdiabetes für I- und II-Formen hat eine günstige Lebensprognose. Bei Erwachsenen mit II-Form gibt es praktisch keine Verformung des Skeletts. Mit einer konstanten, lebenslangen Vitamin D-Behandlung ist die Prognose für das Leben und die Normalisierung des Metabolismus in den Formen III und IV günstig.