Hodenkrebs

Hodenkrebs ist die häufigste solide Krebserkrankung bei Männern im Alter von 15 bis 35 Jahren.

Die Inzidenz ist bei Patienten mit Kryptorchismus 2,5- bis 20-mal höher, selbst wenn der Hodenhochstand operativ abgestiegen ist. Auch bei normal abgestiegenem Hoden kann sich Krebs entwickeln. Die Ursache für Hodenkrebs ist unbekannt.

Epidemiologie

Hodenkrebs macht 0,5 % aller bösartigen Erkrankungen bei Männern aus, tritt am häufigsten zwischen dem 15. und 44. Lebensjahr auf und ist die häufigste Todesursache bei bösartigen Erkrankungen in dieser Altersgruppe.

Etwa 90–95 % der primären Hodentumoren sind Keimzelltumoren (Nicht-Seminome und Seminome), 5–10 % sind Nicht-Germinome (Leydigome, Sertoliome, Gonadoblastome usw.). Hodenkrebs tritt wie Kryptorchismus etwas häufiger im rechten Hoden auf. Primäre Hodentumoren sind in 1–2 % der Fälle bilateral. Etwa 50 % der Patienten haben eine Anamnese mit uni- oder bilateralem Kryptorchismus. Primäre bilaterale Tumoren können sowohl synchron als auch metachron auftreten, gehören aber in der Regel zum gleichen histologischen Typ. Von den primären Hodentumoren ist das Seminom der häufigste bilaterale Tumor, von den sekundären das Lymphom.

Derzeit ist ein stetiger Anstieg der Hodenkrebsfälle zu verzeichnen. Laut Weltstatistik ist die Zahl in den letzten fünf Jahren um durchschnittlich 30 % gestiegen.

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Ursachen Hodenkrebs

Faktoren, die auf die eine oder andere Weise zu Hodenatrophie führen ( Kryptorchismus, chemische Faktoren, Trauma, idiopathische Hodenatrophie sowie verschiedene Infektionskrankheiten), können ebenfalls Hodenkrebs auslösen. Männer mit Hodenhypotrophie haben ein erhöhtes Risiko, an Hodenkrebs zu erkranken.

In normal funktionierenden Zellen ist das p53-Protein praktisch nicht nachweisbar. Es ist ein wichtiger Faktor, der die Zellproliferation und Apoptose beeinflusst. Bei vielen malignen Neoplasien findet sich eine Mutation des p53-Gens. Der Nachweis eines mutierten, funktionell inaktiven p53-Gens ist in der Regel ein Indikator für eine schlechte Prognose und Therapieresistenz. In Keimzelltumoren des Hodens wird eine erhöhte Bildung des normalen p53-Proteins beobachtet, was die besondere Empfindlichkeit dieser Tumoren gegenüber Chemo- und Strahlentherapie erklären könnte.

Die meisten Hodenkrebserkrankungen entstehen in den primordialen Keimzellen. Keimzelltumoren werden als Seminome (40 %) oder Nichtseminome (Tumoren mit nichtseminomatösen Elementen) klassifiziert. Zu den Nichtseminomen zählen Teratome, embryonale Karzinome, endodermale Sinustumoren (Dottersacktumoren) und Chorikoarzinome. Histologische Kombinationen sind häufig; beispielsweise kann ein Teratokarzinom sowohl ein Teratom als auch ein embryonales Karzinom umfassen. Funktionelle interstitielle Hodenkrebserkrankungen sind selten.

Selbst Patienten mit scheinbar lokalisierten Tumoren können okkulte regionale oder viszerale Metastasen aufweisen. Das Metastasierungsrisiko ist beim Chorionkarzinom am höchsten und beim Teratom am niedrigsten.

Tumoren in Nebenhoden, Epididymis und Samenstrang sind meist gutartige Fibrome, Fibroadenome, adenomatöse Tumoren und Lipome. Sarkome, meist Rhabdomyosarkome, sind selten und treten häufiger bei Kindern auf.

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Risikofaktoren

• Kryptorchismus ist der Hauptrisikofaktor für Hodenkrebs. Wenn der Hoden nicht in den Hodensack absteigt, erhöht sich das Erkrankungsrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das Fünffache. Bei Männern mit beidseitigem Kryptorchismus ist das Risiko deutlich höher (mehr als zehnmal so hoch). Kryptorchismus ist die Ursache für 7–10 % der Hodentumoren, meist Seminome. In 5–10 % der Fälle tritt der Tumor jedoch im normal abgestiegenen Hoden auf der gegenüberliegenden Seite auf.
• Eine Schwangerschaftstoxikose der Mutter aufgrund einer Hypersekretion von Östrogenen oder eine längere Einnahme von Östrogenen während der Schwangerschaft erhöht das Risiko von Hodenkrebs bei Söhnen.
• Ein Östrogenüberschuss in der Umwelt aufgrund von Pestizidbelastungen (Dioxin, polychlorierte Diphenole, Phytoöstrogene) führt außerdem zu einer erhöhten Inzidenz von Hodenkrebs.
• Genetische Risikofaktoren. Eine Studie über familiäre Fälle von Hodenkrebs bestätigt deren Bedeutung für die Ätiologie von Neoplasien. Bei einer familiären Vorbelastung ist das Risiko, an Hodenkrebs zu erkranken, für Väter und Söhne von Patienten um das 2- bis 4-fache und für Brüder von Patienten um das 8- bis 10-fache im Vergleich zur männlichen Gesamtbevölkerung erhöht. Auch die Möglichkeit einer rezessiven Vererbung von Hodenkrebs wird in Betracht gezogen.
• Klinefelter-Syndrom.
• Kontakt mit Zinn.
• Unfruchtbarkeit.

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Pathogenese

Faktoren, die auf die eine oder andere Weise zu Hodenatrophie führen (Kryptorchismus, chemische Faktoren, Trauma, idiopathische Hodenatrophie sowie verschiedene Infektionskrankheiten), können ebenfalls zur Entstehung von Hodenkrebs führen. Männer mit Hodenhypotrophie haben ein erhöhtes Risiko, an Hodenkrebs zu erkranken.

In normal funktionierenden Zellen ist das p53-Protein praktisch nicht nachweisbar. Es ist ein wichtiger Faktor, der die Zellproliferation und Apoptose beeinflusst. Bei vielen malignen Neoplasien findet sich eine Mutation des p53-Gens. Der Nachweis eines mutierten, funktionell inaktiven p53-Gens ist in der Regel ein Indikator für eine schlechte Prognose und Therapieresistenz. In Keimzelltumoren des Hodens wird eine erhöhte Bildung des normalen p53-Proteins beobachtet, was die besondere Empfindlichkeit dieser Tumoren gegenüber Chemo- und Strahlentherapie erklären könnte.

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Symptome Hodenkrebs

Die meisten Patienten weisen eine schmerzlose oder gelegentlich leicht schmerzhafte Raumforderung im Hodensack auf. Bei einigen Patienten kann eine Blutung in die Raumforderung akute lokale Schmerzen verursachen. Viele entdecken Hodenkrebs selbst, entweder durch Selbstuntersuchung oder nach einem leichten Trauma.

Die Symptome von Hodenkrebs bestehen aus Anzeichen, die durch den Primärtumor und Metastasen verursacht werden. Die frühesten Symptome von Hodenkrebs sind: Vergrößerung des Hodens, Schweregefühl im Hodensack, tastbarer Tumor im entsprechenden Bereich des Hodensacks.

Etwa 10 % der Patienten suchen aufgrund akuter Schmerzen im Hoden einen Arzt auf. Die Ursache hierfür ist meist eine Blutung oder ein Infarkt im Hoden. Schmerzen treten im Anfangsstadium der Erkrankung selten auf und treten bei einem deutlichen Anstieg des intratestikulären Drucks, einem Einwachsen des Hodensacks oder des Samenstrangs auf, was häufigen Formen der Erkrankung entspricht.

Etwa 10 % der Patienten suchen ärztliche Hilfe mit Beschwerden auf, die durch Metastasen verursacht werden (meistens handelt es sich dabei um Schmerzen im unteren Rückenbereich aufgrund einer Kompression der Spinalwurzeln durch Metastasen in den lumbalen Lymphknoten). Eine Behinderung des Harnabflusses durch die Harnleiter kann zu Beschwerden führen, die mit der Entwicklung eines Nierenversagens verbunden sind. Darüber hinaus können Husten und Kurzatmigkeit bei Metastasen in der Lunge, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen bei Metastasen in den Lymphknoten hinter dem Zwölffingerdarm, Knochenschmerzen, Beschwerden im Zusammenhang mit einem Darmverschluss sowie Schwellungen der Beine mit Kompression der unteren Hohlvene auftreten.

In seltenen Fällen ist Hämospermie das erste Symptom eines Hodentumors. Bei etwa 10 % der Patienten verläuft die Erkrankung asymptomatisch. In diesem Fall wird der Tumor meist zufällig vom Patienten selbst, seinem Sexualpartner oder bei einer Untersuchung auf eine Hodenverletzung entdeckt.

Nicht-keimbildende Hodentumoren können Symptome von Hodenkrebs verursachen, die mit hormonellen Ungleichgewichten in Zusammenhang stehen. In etwa jedem dritten Fall dieser Neoplasien tritt eine Gynäkomastie auf, die durch die Produktion einer erheblichen Menge an Chorionhormon durch das Tumorgewebe verursacht wird.

Darüber hinaus sind bei Erwachsenen aufgrund von Hyperöstrogenismus eine verminderte Libido, Impotenz und Feminisierung möglich, und bei Kindern kann es aufgrund einer erhöhten Androgenproduktion durch den Tumor zu einer Maskulinisierung (Makrogenitosomie, Schambehaarung, Stimmveränderung, Hirsutismus, vorzeitige Entwicklung des Skelett- und Muskelsystems, häufige Erektionen) kommen.

Formen

Histologische Klassifikation von Hodentumoren

• Keimzelltumoren (entwickeln sich aus dem Samenepithel).
  • Tumoren gleicher histologischer Struktur:
    • Seminom;
    • spermatozytisches Seminom;
    • embryonaler Krebs;
    • Dottersacktumor (infantiles embryonales Karzinom, endodermaler Sinustumor):
    • Polyembryom;
    • Chorionkarzinom;
    • Teratom (reif, unreif, mit maligner Transformation).
  • Tumoren von mehr als einem histologischen Typ:
    • Teratokarzinom (embryonaler Krebs und Teratom);
    • Chorionkarzinom;
    • andere Kombinationen.
• Keimstrangstromatumoren.
  • Gut differenzierte Formen:
    • Leydigom;
    • Sertoliom;
    • Granulosazelltumor.
  • Mischformen.
  • Unvollständig differenzierte Tumoren
• Tumoren und tumorähnliche Läsionen, die Keimzellen und Keimstrangstromazellen enthalten.
  • Gonadoblastom.
  • Andere.
• Verschiedene Tumoren
  • Karzinoid.
• Tumoren des lymphatischen und hämatopoetischen Gewebes.
• Sekundärtumoren.
• Tumoren der Rektaltubuli, des Rete testis, der Nebenhoden, des Samenstrangs, der Kapsel, der Stützstrukturen und der rudimentären Formationen.
  • Adenomatöser Tumor.
  • Mesotheliom.
  • Adenom.
  • Krebs.
  • Melanotischer neuroektodermaler Tumor.
  • Brennertumor.
  • Weichteiltumoren:
    • embryonales Rhabdomyosarkom;
    • andere.
• Nicht klassifizierbare Tumoren.
• Tumorähnliche Läsionen.
  • Epidermale (epidermoidale) Zyste.
  • Unspezifische Orchitis.
  • Unspezifische granulomatöse Orchitis.
  • Spezifische Orchitis.
  • Malakoplakie.
  • Fibromatöse Periorchitis.
  • Spermatozytengranulom.
  • Lipogranulom.
  • Nebennierenreste.
• Andere.

Die häufigsten Formen von Hodentumoren

• Seminom. Seminome machen 35 % der Keimzelltumoren des Hodens aus. Drei histologische Varianten wurden beschrieben, wobei die Prognose für Tumoren desselben Stadiums unabhängig von der histologischen Variante ist. Ein klassisches Seminom wird in 85 % aller Fälle diagnostiziert. Es tritt am häufigsten im Alter von 30–40 Jahren auf. Bei Seminomen wird in 10–15 % der Fälle eine Sekretion von Choriongonadotropin nachgewiesen. Anaplastisches Seminom ist im Vergleich zum klassischen Seminom weniger differenziert und macht 5–10 % der Seminome aus. Wie bereits erwähnt, ist die Prognose für anaplastisches und klassisches Seminom desselben Stadiums jedoch identisch. Ein Spermatozytenseminom wird in 5–10 % der Fälle diagnostiziert. In über 50 % der Fälle tritt ein Spermatozytenseminom im Alter von über 50 Jahren auf.
• Embryonaler Hodenkrebs macht fast 20 % der Keimzelltumoren des Hodens aus. Charakteristisch sind ausgeprägte Zellpolymorphismen und unklare Zellgrenzen. Mitosen und Riesenzellen sind häufig. Sie können schichtförmig angeordnet sein oder azinäre, tubuläre oder papilläre Strukturen bilden. Es können ausgedehnte Blutungen und Nekrosen auftreten.
• Teratom. Teratome machen 5 % der Keimzelltumoren des Hodens aus. Sie können sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auftreten und reif oder unreif sein. Dieser Tumor besteht aus Abkömmlingen von zwei oder drei Keimblättern. Makroskopisch weist er Hohlräume unterschiedlicher Größe auf, die mit gallertartigem oder schleimigem Inhalt gefüllt sind. Reife zystische Teratome (Dermoidzysten), die typisch für die Eierstöcke sind, sind im Hoden äußerst selten.
• Chorionkarzinom der Hoden. Ein Chorionkarzinom ist in seiner reinen Form extrem selten (weniger als 1 % der Fälle). Dieser Tumor ist meist klein und befindet sich in der Dicke des Hodens. Beim Schneiden ist oft eine Blutung im Zentrum des Tumors sichtbar. Das Chorionkarzinom ist ein aggressiver Tumor, der zu früher hämatogener Metastasierung neigt. Selbst bei einem kleinen Primärtumor ist eine ausgedehnte Ausbreitung möglich.
• Der Dottersacktumor wird manchmal auch als endodermaler Sinustumor oder embryonales Karzinom des unreifen Typs bezeichnet. Er ist der häufigste Keimzelltumor des Hodens bei Kindern. Bei Erwachsenen findet man ihn meist in gemischten Keimzelltumoren. Der Tumor sezerniert AFP
• Ein weiterer äußerst seltener Hodentumor ist das Polyembryom. Es enthält embryoide Körper, die einem zwei Wochen alten Embryo ähneln.
• Gemischte Keimzelltumoren machen 40 % der Hodenkeimzelltumoren aus. In den meisten Fällen (25 % der Hodenkeimzelltumoren) handelt es sich um eine Kombination aus Teratom und embryonalem Krebs (Teratokarzinom). Bis zu 6 % der Hodenkeimzelltumoren sind gemischte Tumoren mit Seminomelementen. Diese Tumoren werden als nicht-seminomatöse Tumoren behandelt.
• Intratubuläre Keimzelltumoren. In einer Studie wurden bei Patienten mit einseitigem testikulärem Keimzelltumor in 5 % der Fälle intratubuläre Keimzelltumoren (Carcinoma in situ) im anderen Hoden gefunden. Dies ist mehr als doppelt so häufig wie bei bilateralen Läsionen bei primären Hodentumoren. Der klinische Verlauf intratubulärer testikulärer Keimzelltumoren ist nicht untersucht. Einige Patienten entwickeln invasive Keimzelltumoren.

Die wichtigste klinische Unterscheidung ist die Einteilung aller Keimzelltumoren des Hodens in Seminome und Nicht-Seminome, welche die Wahl des Behandlungsansatzes maßgeblich beeinflusst. Eine weitere Unterteilung der Nicht-Seminom-Hodentumoren spielt keine wesentliche Rolle.

Die WHO-Klassifikation (1977), die die verschiedenen histologischen Varianten von Keimzelltumoren des Hodens detailliert untersuchte, berücksichtigte nicht die Einheitlichkeit ihrer Entstehung und die Möglichkeit einer weiteren Differenzierung in andere morphologische Typen im Verlauf der Karzinogenese.

Eine 1992 vorgeschlagene neue histologische Klassifikation basiert auf der Annahme, dass alle Keimzelltumoren des Hodens vom Carcinoma in situ abstammen. Alle Keimzelltumoren, mit Ausnahme des Spermazytoms, werden als Gonozytome bezeichnet. Letztere werden in Seminome (klassisch und anaplastisch, gekennzeichnet durch einen aggressiveren Verlauf), teratogene Gonozytome und anaplastische Keimzelltumoren unterteilt. Sie weisen sowohl Merkmale eines Seminoms als auch eines teratogenen Gonozytoms auf.

Die Stammzelle des teratogenen Gonozytoms ist pluripotent und kann sich in verschiedene Arten von Teratomen (reife und unreife), Epiblastome (in der alten Klassifikation - embryonaler Krebs) und extraembryonale Elemente differenzieren, zu denen Dottersacktumoren und Chorionkarzinome gehören.

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Internationale Klassifikation der Keimzelltumorgruppe

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Nicht-seminomatöse Keimzelltumoren

• Gute Prognose (wenn alle Anzeichen vorhanden sind):
  • AFP-Spiegel im Blutserum weniger als 1000 ng/ml;
  • Serumspiegel von humanem Choriongonadotropin unter 5000 mIU/ml;
  • Serum-LDH-Aktivität unter 675 U/l;
  • Fehlen eines extragonadalen Mediastinaltumors;
  • Fehlen von Metastasen in Leber, Knochen und Gehirn.
• Mäßige Prognose (wenn alle Anzeichen vorhanden sind):
  • AFP-Spiegel im Blutserum 1000–10.000 ng/ml;
  • Serum-Choriongonadotropinspiegel 5000–50.000 mIU/ml;
  • LDH-Aktivität im Blutserum 675–4500 U/l;
  • Fehlen eines extragonadalen Mediastinaltumors;
  • Fehlen von Metastasen in Leber, Knochen und Gehirn.
• Schlechte Prognose (wenn mindestens ein Anzeichen vorhanden ist):
  • Serum-AFP-Spiegel über 10.000 ng/ml;
  • Serumspiegel von Beta-humanem Choriongonadotropin über 50.000 mIU/ml;
  • Die LDH-Aktivität im Blutserum beträgt mehr als 4500 U/l;
  • Vorhandensein eines extragonadalen Tumors des Mediastinums;
  • das Vorhandensein von Metastasen in Leber, Knochen und Gehirn.

Seminome

• Gute Prognose: keine Metastasen in Leber, Knochen oder Gehirn.
• Mäßige Prognose: Vorhandensein von Metastasen in Leber, Knochen, Gehirn.

Durch die Einführung neuer Zytostatika und die Entwicklung neuer Polychemotherapie-Regime haben sich die Überlebensraten bei Hodentumoren statistisch signifikant verbessert. Die Fünfjahresüberlebensraten stiegen von 78 % im Zeitraum 1974–1976 auf 91 % im Zeitraum 1990–1995.

Diagnose Hodenkrebs

Bei der Untersuchung wird häufig eine Asymmetrie des Hodensacks festgestellt. Manchmal ist der zweite Hoden aufgrund einer starken Vergrößerung des anderen, vom Tumor betroffenen Hodens nicht sichtbar. Bei einer Leistenretention erscheint der Hodentumor als dichter oder kugelförmiger Vorsprung in der Leistengegend. Tumoren werden in der Regel als dichte Gebilde mit glatter, holpriger Oberfläche definiert.

Bei einer sekundären Hydrozele weist der Tumor beim Abtasten eine weiche, elastische Konsistenz auf. Auch das Abtasten des Samenstrangs ist notwendig; manchmal ist es möglich, den Übergang des Tumors vom Hoden zum Samenstrang zu bestimmen. Hodentumoren sind beim Abtasten meist schmerzlos.

Labordiagnostik von Hodenkrebs

Derzeit haben drei Hauptindikatoren praktische Bedeutung bei der Diagnose von Keimzelltumoren des Hodens: AFP, Beta-hCG und LDH.

Durch die Bestimmung der Tumormarkerkonzentration ist eine Vorhersage der histologischen Struktur des Keimzelltumors möglich.

Gruppen von Hodenneoplasien in Abhängigkeit von der Konzentration der Marker.

• Eine Gruppe von Tumoren, die weder AFP noch die Beta-Untereinheit von hCG produzieren. Dazu gehören Seminome, reife Teratome und reine embryonale Karzinome. Embryonale Krebszellen können riesige Synzytiotrophoblasten enthalten, die geringe Mengen an hCG produzieren.
• Eine Gruppe markerproduzierender Tumoren. Dazu gehören etwa 80 % der Keimzelltumoren (Dottersacktumoren, die AFP produzieren, Chorionkarzinome, die hCG sezernieren, Mischtumoren, die AFP und/oder hCG produzieren).

Angesichts der erheblichen Unterschiede im Behandlungsansatz bei Seminomen und nicht-seminomatösen Hodentumoren ist die Bestimmung der AFP- und hCG-Spiegel von großer praktischer Bedeutung. Tumormarker sind oft aussagekräftiger als die routinemäßige histologische Untersuchung des Tumors.

Ein Anstieg des Serum- AFP-Spiegels bei Patienten mit Seminom ohne Lebermetastasen sollte als Hinweis auf das Vorhandensein von Dottersackelementen im Tumor gewertet werden. Ein Anstieg der hCG-Konzentration wird bei 15 % der Patienten mit Seminom aufgrund des Vorhandenseins nicht-seminomatöser Elemente im Tumor oder, deutlich seltener, des Vorhandenseins riesiger Synzytiotrophoblastenzellen festgestellt.

Wenn der hCG-Spiegel im Stadium I-II des Seminoms das 1,5-fache der oberen Normgrenze nicht überschreitet, sollte der Behandlungsansatz nicht geändert werden. Steigt jedoch der Serum-hCG-Spiegel bei einem kleinen Primärtumor oder bei einer mit seinem Spiegel nicht vergleichbaren Anzahl riesiger Synzytiotrophoblastenzellen im Tumor, sollte die Erkrankung als Tumor mit gemischter Struktur eingestuft und das Behandlungsschema geändert werden.

Darüber hinaus lässt ein Anstieg der AFP- und hCG-Spiegel bei unveränderten Hoden im Frühstadium den Verdacht auf einen extragonadalen Keimzelltumor zu.

Die Bestimmung der Konzentration von Tumormarkern im Blutserum vor und 5–6 Tage nach der Entfernung des Primärtumors ermöglicht die Abklärung des klinisch festgestellten Krankheitsstadiums, wodurch die Fehlerquote um 35 % reduziert wird.

Der Tumormarkerspiegel wird bei allen Patienten mit Keimzelltumoren während der Behandlung und Beobachtung in bestimmten Abständen, abhängig vom Ausmaß der Erkrankung, bestimmt. Nach radikaler Tumorentfernung sollte der Markerspiegel entsprechend ihrer Halbwertszeiten (AFP weniger als 5 Tage, hCG - 1-2 Tage) auf normale Werte sinken.

Wenn die Konzentration von AFP und hCG erhöht bleibt und die Halbwertszeit der Marker nach der Entfernung des Primärtumors ansteigt, selbst wenn keine radiologischen Daten vorliegen, die auf eine Ausbreitung des Prozesses hinweisen, sollte das Vorhandensein von Fernmetastasen in Betracht gezogen und eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.

Ein Anstieg der AFP- und hCG-Konzentration kann 1–6 Monate vor dem klinischen Auftreten eines Rückfalls auf ein Fortschreiten der Erkrankung hinweisen und dient als Grundlage für den Beginn einer Behandlung. Die diagnostische Sensitivität von AFP und hCG bei Rückfällen von Keimzelltumoren beträgt 86 % bei einer Spezifität von 100 %.

Normale Markerwerte erlauben keinen sicheren Ausschluss eines Krankheitsverlaufs. Ein rezidivierender Tumor kann neue biologische Eigenschaften annehmen, beispielsweise markernegativ werden. Falsch-negative Ergebnisse einer Untersuchung der Tumormarkerkonzentration im Blutserum können bei kleiner Tumorgröße oder dem Vorhandensein eines reifen Teratoms auftreten.

In seltenen Fällen sind falsch-positive Ergebnisse bei der Bestimmung des AFP- und hCG-Spiegels auf die Lyse von Tumorzellen als Reaktion auf eine intensive Chemotherapie zurückzuführen. Ein Anstieg der AFP-Konzentration, der nicht mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden ist, kann auch auf ein Leberversagen zurückzuführen sein.

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Instrumentelle Diagnostik von Hodenkrebs

Um die Diagnose „Hodenkrebs“ in komplexen diagnostischen Fällen zu bestätigen, wird eine Aspirationsbiopsie mit zytologischer Untersuchung der Punktion durchgeführt, obwohl dies das Risiko von Implantationsmetastasen birgt. Bei Zweifeln an der Richtigkeit der gestellten Diagnose wird eine explorative Operation mit dringender histologischer Untersuchung durchgeführt.

Zu den wichtigsten Methoden zur Diagnose von Hodentumormetastasen gehören Röntgen-Thorax, Ultraschall, CT der Bauchhöhle, des Retroperitonealraums und des Brustkorbs.

Bei der Planung einer retroperitonealen Lymphadenektomie bei Patienten mit großen Resttumormassen, die die Hauptgefäße betreffen, werden angiographische Untersuchungen durchgeführt (Aortographie, untere Ein- und Zweiprojektionskavographie).

Differenzialdiagnose

Eine Hydrozele kann die Diagnose von Hodenkrebs erschweren. Diaphanoskopie und Ultraschall helfen, eine Hydrozele von einem Tumor zu unterscheiden.

In jüngster Zeit werden große Hoffnungen auf die PET gesetzt, da sie eine hohe Zuverlässigkeit bei der Unterscheidung vitaler Tumoren von sklerotischem Gewebe ermöglicht.

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Behandlung Hodenkrebs

Die radikale inguinale Orchiektomie, der Eckpfeiler der Behandlung, liefert wichtige histopathologische Informationen, insbesondere über das Verhältnis der histologischen Typen und das Vorhandensein einer intratumoralen Gefäß- oder Lymphinvasion. Einige Patienten können Kandidaten für eine schonende (partielle) Orchiektomie sein. Die während der Operation gewonnenen Informationen helfen bei der Planung der weiteren Behandlung und können das Risiko okkulter Lymphknotenmetastasen genau vorhersagen. Sie hilft somit, Patienten mit geringem Risiko und normalen radiologischen und serologischen Befunden, insbesondere solche mit Nichtseminomen, zu identifizieren, die für eine Überwachung mit häufigen serologischen Markern, Röntgen-Thorax-Aufnahmen und CT in Frage kommen.

Bei etwa 15 % dieser Patienten kommt es zu Rezidiven von Seminomen. Kleinere Seminome können in der Regel durch Strahlentherapie, größere durch Chemotherapie geheilt werden. Rezidive, die keine Seminome sind, werden rasch mit Chemotherapie behandelt. Eine verzögerte retroperitoneale Lymphknotendissektion kann jedoch für manche Patienten sinnvoll sein.

Die Standardbehandlung eines Seminoms nach einseitiger Orchiektomie ist eine Strahlentherapie, üblicherweise mit 20–40 Gy (höhere Dosen werden bei Patientinnen mit lymphknotenpositiver Erkrankung eingesetzt), der paraaortischen Bereiche bis zum Zwerchfell, unter Ausschluss des ipsilateralen ilioinguinalen Bereichs. Je nach klinischem Stadium werden manchmal auch das Mediastinum und der linke supraklavikuläre Bereich bestrahlt. Bei Nichtseminomen gilt die retroperitoneale Lymphknotendissektion oft als Standardbehandlung; bei frühen Tumoren ist eine plexuserhaltende Dissektion möglich. Alternativen sind die Beobachtung bei Tumoren im Stadium I ohne Faktoren, die ein Rezidiv vorhersagen.

Zum Zeitpunkt der Orchiektomie weisen bis zu 30 % der Patienten mit Nichtseminomen mikroskopische retroperitoneale Lymphknotenmetastasen auf. Bei mittelgroßen retroperitonealen Lymphknoten kann eine retroperitoneale Lymphknotendissektion und Chemotherapie (z. B. mit Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) erforderlich sein; die optimale Reihenfolge ist jedoch noch nicht festgelegt.

Die laparoskopische Lymphknotendissektion wird derzeit untersucht. Die häufigste Nebenwirkung der Lymphknotendissektion ist eine beeinträchtigte Ejakulation. Bei kleinem Tumorvolumen und möglicher schonender Dissektion bleibt die Ejakulation in der Regel erhalten. Die Fruchtbarkeit ist häufig beeinträchtigt, bei fortbestehenden Schwangerschaften wurde jedoch kein Risiko für den Fötus festgestellt.

Bei einer Orchiektomie kann eine kosmetische Hodenprothese implantiert werden. Aufgrund der bekannten Probleme mit Silikon-Brustimplantaten sind diese jedoch nicht überall erhältlich. Es wurde jedoch ein Implantat auf Kochsalzbasis entwickelt.

Bei Lymphknotenbefall größer als 0,1 cm, Metastasen in Lymphknoten oberhalb des Zwerchfells oder viszeralen Metastasen ist eine initiale platinbasierte Kombinationschemotherapie erforderlich, gefolgt von einer Operation der verbleibenden Lymphknoten. Diese Behandlung kontrolliert in der Regel das Tumorwachstum langfristig.

Behandlung von Seminomtumoren im Stadium I

Etwa 15–20 % der Patienten mit einem Seminom im Stadium I haben bereits Metastasen, am häufigsten im Retroperitonealraum, die die Ursache für einen Rückfall der Erkrankung sind.

• Chirurgische Behandlung von Hodenkrebs. Eine retroperitoneale Lymphadenektomie ist bei Seminomen im Stadium I aufgrund des hohen Risikos (9,5 %) eines retroperitonealen Rezidivs nicht indiziert.
• Strahlentherapie
  • Da Seminomzellen eine einzigartige Strahlenempfindlichkeit aufweisen, ist eine adjuvante Strahlentherapie der paraaortischen Zonen bis zu einer Gesamtdosis von 20 Gy angezeigt, wodurch die Rezidivrate auf 1–2 % gesenkt werden kann.
  • Nach einer Strahlentherapie ist ein Rezidiv vor allem außerhalb des bestrahlten Bereichs (in den supra-diaphragmatischen Lymphknoten oder der Lunge) möglich. Eine adjuvante Strahlentherapie der paraaortischen Zonen ist eine Standardbehandlung bei Patienten mit testikulärem Seminom im Stadium I sowie der T1-T3- und nicht betroffenen Lymphknoten. Die Rezidivrate in den iliakalen Lymphknoten beträgt 2 %, wenn nur die para-aortischen Zonen bestrahlt werden. Eine adjuvante Strahlentherapie der supra-diaphragmatischen Lymphknotenzone ist bei Seminom im Stadium I nicht indiziert.
  • Bei 60 % der Patienten treten mittelschwere gastrointestinale Komplikationen auf. Das fünfjährige rezidivfreie Überleben liegt bei etwa 80 %. In einer multifaktoriellen Prognoseanalyse sind die wichtigsten Faktoren für ein Rezidiv eine Tumorgröße von über 4 cm und eine Invasion der Hodenmembranen. Die Rezidivrate liegt bei 15–20 %. Am häufigsten tritt ein Rezidiv in den subdiaphragmatischen Lymphknoten auf. Bei 70 % der Patienten mit Rezidiv kann nur eine Strahlentherapie durchgeführt werden. Nach der Strahlentherapie erleiden nur 20 % der Patienten ein Rezidiv, das eine Chemotherapie erfordert. Das krebsspezifische Gesamtüberleben für Seminome im Stadium I beträgt 97–100 %. Obwohl 70 % der Rezidive in den ersten zwei Jahren nach der Orchiektomie auftreten, erlitten 7 % der Patienten sechs Jahre nach der Diagnose einen Rückfall.
• Chemotherapie
  • Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen der Carboplatin-Chemotherapie und der Strahlentherapie hinsichtlich der Rezidivrate, der Zeit bis zum Rezidiv und des Überlebens bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren festgestellt.
  • Somit stellt die adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin bei Seminomen im Stadium I hinsichtlich des Überlebens eine Alternative zur Strahlentherapie dar. Zwei Carboplatin-Kuren können die Rezidivrate senken.

Behandlung von Seminomtumoren im Stadium IIA und IIB

• Die Strahlentherapie ist die Standardbehandlungsoption für Seminome im Stadium IIA und IV (Strahlendosis von 30 bzw. 36 Gy). Die Bestrahlungszone umfasst im Vergleich zur Standardzone im Stadium I die ipsilaterale Beckenzone. Im Stadium IIB umfasst die Bestrahlungszone den Bereich des metastasierten Lymphknotens mit einer Sicherheitszone von 1,0–1,5 cm. Mit dieser Technik wird ein 6-jähriges rezidivfreies Überleben von 95 % bzw. 89 % im Stadium IIA bzw. IIB erreicht. Das Gesamtüberleben erreicht 100 %.
• Chemotherapie
  • Im Stadium IIB kann bei Patienten mit guter Prognose alternativ zur Strahlentherapie eine Chemotherapie entsprechend dem 3. BEP-Zyklus oder dem 4. EB-Zyklus verabreicht werden, sofern der Patient diese ablehnt.
  • Platinhaltige Salvage-Chemotherapieschemata können bei 50 % der Patienten wirksam sein, bei denen ein Rückfall auftritt oder die auf die Erstlinien-Chemotherapie nicht ansprechen.
  • Wichtigste Chemotherapieschemata:
    • 4 Zyklen des PEI-VIP-Regimes, einschließlich Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid.
    • 4 VelP-Kuren, einschließlich Vinblastin, Ifosfamid, Cisplatin.

PEI-Regime alle 3 Wochen

Vorbereitung	Dosis	Tag	Kursdauer
Cisplatin	20 mg/ m2	1-5	21 Tage
Etoposid	75-100 mg/ m2	1-5
Ifosfamid	1,2 g/ m2	1-5

VelP-Regime alle 3 Wochen

Vorbereitung	Dosis	Tag	Kursdauer
Vinblastin	0,11 mg/kg	1-2	21 Tage
Ifosfamid	1,2 g/ m2	1-5
Cisalatin	20 mg/ m2	1-5

Weiteres Management

Patienten, die wegen eines Hodenseminoms im Stadium I mit Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt werden, benötigen eine langfristige Nachsorge.

Dynamische Beobachtung des testikulären Seminoms im Stadium I nach Chemotherapie oder Strahlentherapie

Verfahren	Jahr
	1	2	3	4-5
Klinische Untersuchung	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr
Röntgenaufnahme des Brustkorbs	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr
Markerforschung	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr
CT-Scan der Bauchhöhle	1 Mal	1 Mal	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen
Ultraschall der Bauchhöhle	1 Mal*	1 Mal*	1 Mal	Nach den Lesungen

* Eventuell anstelle der Abdominal-CT

Dynamische Beobachtung des testikulären Seminoms im Stadium I mit einer genauen Beobachtungstaktik

Verfahren	Jahr
	1	2	3	4-5	6-10
Klinische Untersuchung	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
Röntgenaufnahme des Brustkorbs	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
Markerforschung	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
CT-Scan der Bauchhöhle	4 mal	4 mal	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen
Ultraschall der Bauchhöhle		1 Mal	1 Mal	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen

Dynamische Beobachtung eines Seminoms im Stadium IIA-IIB nach Strahlentherapie.

Verfahren	Jahr
	1	2	3	4-5	6-10
Klinische Untersuchung	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
Röntgenaufnahme des Brustkorbs	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
Markerforschung	6 mal	4 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
CT-Scan des Bauches und des Beckens	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen
CT-Scan des Brustkorbs	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen

Behandlung nicht-seminomatöser Tumoren im Stadium I

Bei Patienten mit nicht-seminomatösen Hodentumoren im Stadium I liegen in 30 % der Fälle subklinische Metastasen vor und es kann nach einer Orchiektomie zu Rückfällen kommen.

Anhand verschiedener prognostischer Merkmale können Patienten nach ihrem Metastasierungsrisiko eingeteilt werden. Der Hauptindikator für einen Rückfall bei Patienten im Stadium I ist die Gefäßinvasion durch Tumorzellen im Primärtumor. Zur Niedrigrisikogruppe gehören Patienten ohne Gefäßinvasion und Tumorwachstum in die Vaginalhaut des Hodens. In der Gruppe der Patienten mit Gefäßinvasion, einem Proliferationsgrad von über 70 % und einer Tumorzellzusammensetzung von über 50 % embryonalem Karzinom im Tumor beträgt das Risiko für die Entwicklung von Metastasen 64 % (Hochrisikogruppe).

• Chemotherapie
  • Wenn eine sorgfältige dynamische Beobachtung bei Patienten mit geringem Risiko nicht möglich ist, sind eine nervenschonende retroperitoneale Lymphadenektomie oder zwei Chemotherapiezyklen nach dem BEP-Schema (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) angezeigt. Wird während der retroperitonealen Lymphadenektomie ein metastasierter Lymphknotenbefall festgestellt, sind zwei Zyklen adjuvanter Chemotherapie nach dem BEP-Schema (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) angezeigt.
  • Bei Patienten mit schlechter Prognose ist eine aktive Behandlung des Hodenkrebses angezeigt: 2 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie nach dem BEP-Schema (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin)
• Chirurgische Behandlung des Hodenkrebses. Ist eine Chemotherapie nicht möglich oder lehnt der Patient sie ab, ist eine nervenschonende retroperitoneale Lymphadenektomie oder eine dynamische Beobachtung mit chirurgischer Behandlung des Hodenkrebses im Falle eines Rezidivs angezeigt.

80 % der Rezidive werden im ersten Beobachtungsjahr festgestellt, 12 % im zweiten und 6 % im dritten Jahr. Im vierten und fünften Jahr sinkt die Rezidivhäufigkeit auf 1 %, gelegentlich treten sie auch später auf. Bei einem Drittel der Patienten mit Rezidiv sind die serologischen Marker normal. 60 % der Rezidive treten im Retroperitonealraum auf.

Behandlung nicht-seminomatöser Tumoren im Stadium II

Indiziert sind drei Chemotherapiezyklen nach dem BEP-Schema (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin).

Patienten mit nicht-seminomatösen Tumoren im Stadium IIA und IIB und erhöhten serologischen Markern sollten entsprechend der Prognosegruppen gegen Hodenkrebs behandelt werden. Patienten mit mittlerer und guter Prognose werden drei bis vier Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie nach dem BEP-Schema empfohlen, gefolgt von der Resektion des Resttumors. Bei etwa 30 % der Patienten kommt es während der Chemotherapie nicht zu einer vollständigen Tumorregression, sodass bei ihnen eine retroperitoneale Lymphadenektomie indiziert ist.

Bei Patienten, die eine Chemotherapie im ersten Stadium abgelehnt haben, ist eine nervenschonende retroperitoneale Lymphadenektomie gefolgt von zwei Zyklen adjuvanter Chemotherapie gemäß dem BEP-Schema angezeigt, wenn metastatische Läsionen der Lymphknoten festgestellt werden.

• Chemotherapie. In der ersten Phase wird den Patienten eine Chemotherapie entsprechend den Prognosegruppen der IGCCCG-Klassifikation verabreicht, die dritte oder vierte Phase gemäß dem BEP-Schema. Dieses Schema ist im Vergleich zu PVB (Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin) bei Patienten mit weit verbreiteten Formen der Erkrankung wirksamer. Das dreitägige Schema der Arzneimittelverabreichung hat eine ähnliche Wirksamkeit, ist jedoch mit einer höheren Toxizität verbunden.

Schema VER alle 3 Wochen

Vorbereitung	Dosis	Tag	Kursdauer
Cisplatin	20 mg/ m2	1-5	21 Tage
Etoposid	100 mg/ m2	1-5
Bleomycin	30 mg/ m2	1-8-15

Chemotherapie je nach Prognose der Erkrankung.

• Gruppe mit guter Prognose. Als Standardtherapie gelten 3 Zyklen nach dem BEP-Schema oder 4 Zyklen RE (bei Kontraindikationen für Bleomycin). Die Medikamente werden jeden 22. Tag ohne Dosisreduktion angewendet. Eine Verzögerung des Beginns der nächsten Behandlung ist nur bei Fieber, einer Anzahl von Neutrophilen im Blut unter 1000 pro 1 ml und einer Anzahl von Thrombozyten unter 100.000 pro 1 ml am 1. Tag der entsprechenden Behandlung möglich. Granulozyten-koloniestimulierender Faktor (GKF) wird nicht prophylaktisch verschrieben. Bei infektiösen Komplikationen während der Chemotherapie wird jedoch empfohlen, den GKF prophylaktisch während der nachfolgenden Behandlung zu verschreiben.
• Gruppe mit moderater Prognose. Als Standardtherapie gelten 4 Kurse nach dem VER-Schema
• Gruppe mit schlechter Prognose. Vier Chemotherapiezyklen werden nach dem BEP-Schema verordnet. Das Schema des vierten Zyklus mit PEI (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) hat die gleiche Wirksamkeit, aber eine deutlich höhere Toxizität. Das fünfjährige rezidivfreie Überleben liegt bei 45–50 %. Eine Verbesserung der Ergebnisse durch die Verschreibung hochdosierter Medikamente ist bisher nicht nachgewiesen.

Chirurgische Behandlung von Hodenkrebs

Bei vollständiger Remission nicht-seminomatöser Tumoren nach Chemotherapie ist die Entfernung von Residualtumoren nicht indiziert. Bei Residualtumoren mit einer transversalen Ausdehnung von mehr als 1 cm in der CT und Normalisierung der Markerwerte ist eine chirurgische Behandlung des Hodenkrebses indiziert. Am Ende der initialen Chemotherapie enthalten nur 10 % der Residualtumoren lebensfähige Tumorzellen, 50 % reife Teratome und 40 % nekrotische Tumoren. Daher ist die Entfernung von Residualtumoren nach der initialen Chemotherapie bei nicht-seminomatösen Tumoren zwingend erforderlich.

Nach Abschluss von zwei Chemotherapiezyklen ist eine erneute Beurteilung der nachgewiesenen Tumorbildungen und des serologischen Markerspiegels erforderlich. Bei normalem Markerspiegel und Stabilisierung oder Regression der Tumormanifestationen muss die Chemotherapie abgeschlossen werden (3. oder 4. Zyklus, abhängig vom Anfangsstadium des Prozesses). Bei normalisiertem Markerspiegel, aber fortschreitender Metastasierung, ist nach Absetzen der initialen Chemotherapie die Entfernung von Resttumoren erforderlich. Eine Salvage-Chemotherapie ist nur dann angezeigt, wenn nach Abschluss von zwei Chemotherapiezyklen ein Anstieg des Markerspiegels nachgewiesen wurde.

Eine abschließende Chemotherapie (2 Zyklen mit platinhaltigen Medikamenten) ist nach der chirurgischen Behandlung von Hodenkrebs angezeigt, wenn bei einer geplanten pathomorphologischen Untersuchung lebensfähige Tumorzellen oder reife Teratome nachgewiesen werden.

Eine „Salvage“-Chemotherapie wird bei Tumorresistenz gegenüber der Erstlinientherapie oder bei Rezidiv nach einer „Salvage“-Operation durchgeführt (4 Zyklen nach dem PEI/VIP-Schema).

Weiteres Management

Das Fehlen einer Gefäßinvasion hat einen negativen Vorhersagewert von etwa 80 %, sodass Patienten im Stadium I genau beobachtet werden können.

Bei Patienten, die eine Chemotherapie im ersten Stadium abgelehnt haben, ist nach nervenschonender retroperitonealer Lymphadenektomie mit anschließenden 2 Zyklen adjuvanter Chemotherapie gemäß dem BEP-Schema eine dynamische Beobachtung angezeigt, wenn metastatische Läsionen der Lymphknoten festgestellt werden.

Dynamische Beobachtung nicht-seminomatöser Hodentumoren im Stadium I nach retroperitonealer Lymphadenektomie oder adjuvanter Chemotherapie

Verfahren	Jahr
	1	2	3-5	6-10
Klinische Untersuchung	6 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
Röntgenaufnahme des Brustkorbs	6 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
Markerforschung	6 mal	Dreimal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
CT-Scan der Bauchhöhle	2 mal	1 Mal	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen
Ultraschall der Bauchhöhle*	2 mal	2 mal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr

* Eventuell anstelle einer CT des Bauchraums.

Dynamische Beobachtung nicht-seminomatöser Tumoren im Stadium IIA-IIB nach retroperitonealer Lymphadenektomie oder Chemotherapie

Verfahren	Jahr
	1	2	3-5	6-10
Klinische Untersuchung	1 Mal in 2 Monaten	4 mal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
Röntgenaufnahme des Brustkorbs	1 Mal in 2 Monaten	4 mal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
Markerforschung	1 Mal in 2 Monaten	4 mal	2 mal im Jahr	Einmal im Jahr
CT-Scan der Bauchhöhle	2 mal	2 mal	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen
Ultraschall der Bauchhöhle*	2 mal	2 mal	Nach den Lesungen	Nach den Lesungen

*- Eventuell anstelle einer CT-Untersuchung des Bauchraums.

Prognose

Hodenkrebs hat eine variable Prognose, die von der histologischen Struktur und dem Ausmaß des Tumors abhängt. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei über 95 % bei Patienten mit einem im Hoden lokalisierten Seminom oder Nicht-Seminom oder mit Nicht-Seminom und kleinen Metastasen im Retroperitonealraum. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit ausgedehnten retroperitonealen Metastasen, mit pulmonalen oder anderen viszeralen Metastasen liegt je nach Fläche, Volumen und histologischer Struktur der Metastasen zwischen 48 % (bei einigen Nicht-Seminomen) und über 80 %. Selbst Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung können jedoch geheilt werden, wenn sie sich behandeln lassen.

Zur Prognose und Standardisierung der Behandlungsansätze gibt es verschiedene Klassifikationen nach dem Ausbreitungsgrad der Erkrankung (European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer etc.).

1995 wurde eine neue Klassifikation der International Germ Cell Tumor Group vorgeschlagen, die disseminierte testikuläre Keimzelltumoren in prognostische Gruppen einteilt und von den meisten großen Zentren zur Behandlung disseminierter Hodentumoren anerkannt wird. In der IGCCCG-Klassifikation wird die Konzentration von Tumormarkern im Blutserum als Prognosefaktor für testikuläre Keimzelltumoren verwendet.

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