Kriegler-Nayyar-Syndrom: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Die Grundlage des Crigler-Najjar-Syndroms (nicht-hämolytischer Kernikterus) ist das vollständige Fehlen des Enzyms Glucuronyltransferase in Hepatozyten und die absolute Unfähigkeit der Leber, Bilirubin zu konjugieren (mikrosomale Gelbsucht). In diesem Zusammenhang steigt der Gehalt an unkonjugiertem Bilirubin im Blut stark an und hat eine toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem, die die subkortikalen Knoten beeinflusst (Kernikterus). Signifikante dystrophische Veränderungen im Myokard, der Skelettmuskulatur und anderen Organen werden ebenfalls als Manifestation der toxischen Wirkung von Bilirubin festgestellt. Bei der Untersuchung von Leberbiopsien werden in der Regel keine morphologischen Veränderungen festgestellt, manchmal gibt es eine leichte Fetthepatose, eine unbedeutende periportale Fibrose.

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Symptome des Crigler-Najjar-Syndroms

Es gibt zwei Arten des Crigler-Najjar-Syndroms:

Das Crigler-Najjar-Syndrom Typ I ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet:

• autosomal-rezessiv vererbt;
• eine schwere Gelbsucht entwickelt sich in den ersten Tagen nach der Geburt und hält das ganze Leben lang an;
• Schäden am ZNS treten bereits im Säuglingsalter auf und äußern sich in tonischen oder juvenilen Krampfanfällen, Opisthotonus, Athetose, Nystagmus, Muskelhypertonie und verzögerter körperlicher und geistiger Entwicklung.
• es liegt eine ausgeprägte Hyperbilirubinämie vor (der Spiegel des unkonjugierten Bilirubins ist im Vergleich zur Norm um das 10- bis 50-fache erhöht);
• In der Galle finden sich nur Spuren von Bilirubin;
• Bilirubinurie fehlt, die Menge an Urobilinkörpern im Urin und Kot ist gering; acholischer Kot ist möglich;
• Phenobarbital senkt den Spiegel an unkonjugiertem Bilirubin im Blut nicht;
• eine leichte Erhöhung der Aktivität von Enzymen im Blut, die die Leberfunktion widerspiegeln (Alanin-Aminotransferase, Fructose-1-phosphat-Aldolase), ist möglich;
• Die meisten Patienten sterben im ersten Lebensjahr.

Das Crigler-Najjar-Syndrom Typ II weist die folgenden charakteristischen Erscheinungsformen auf:

• autosomal-dominant vererbt;
• der Krankheitsverlauf ist milder;
• Gelbsucht ist weniger intensiv;
• der Gehalt an unkonjugiertem Bilirubin im Blutserum ist im Vergleich zur Norm um das 5- bis 20-fache erhöht;
• neurologische Störungen sind selten und mild und können ganz fehlen;
• die Galle ist gefärbt, im Kot wird eine erhebliche Menge Urobilinogen nachgewiesen;
• Bilirubinurie fehlt;
• Die Einnahme von Phenobarbital führt zu einer Senkung des Bilirubingehalts im Blutserum.

Die Unterscheidung zwischen Typ 1 und 2 des Crigler-Najjar-Syndroms ist nicht immer einfach. Die Differenzierung kann durch die Beurteilung der Wirksamkeit der Phenobarbital-Behandlung anhand der Messung der Bilirubinfraktionen mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie erfolgen. Zusätzlich können die Typen durch die Messung des Gallenfarbstoffgehalts in der Galle nach Phenobarbital-Gabe unterschieden werden. Bei Typ 2 sinken der Serumbilirubinspiegel und der Anteil an unkonjugiertem Bilirubin, während der Gehalt an Mono- und Dikonjugaten in der Galle steigt. Bei Typ 1 sinkt der Serumbilirubinspiegel nicht, und unkonjugiertes Bilirubin wird überwiegend in der Galle nachgewiesen. Offenbar wird die Diagnose künftig auf der In-vitro -Expression mutierter DNA von Patienten basieren.

Das Crigler-Najjar-Syndrom muss von der physiologischen Neugeborenengelbsucht unterschieden werden, die durch eine unzureichende Reife des Konjugationssystems der Leber zum Zeitpunkt der Geburt verursacht wird. Diese Gelbsucht weist folgende charakteristische Merkmale auf, die sie vom Crigler-Najjar-Syndrom unterscheiden:

• Gelbsucht tritt am zweiten oder dritten Lebenstag auf, erreicht am fünften Tag ihren Höhepunkt und verschwindet ohne Behandlung innerhalb von 7–10 Tagen bei termingerecht geborenen Babys und 10–14 Tagen bei Frühgeborenen;
• der Gehalt an unkonjugiertem Bilirubin im Blutserum überschreitet bei termingerecht geborenen Säuglingen nicht 170 μmol/l und bei Frühgeborenen nicht 250 μmol/l;
• Es werden keine Schäden am zentralen Nervensystem beobachtet.