Pulmonale Hypertonie

Pulmonale Hypertonie (pulmonal-arterielle Hypertonie) ist ein Druckanstieg im Lungenarteriensystem, der auf einen erhöhten Widerstand im Lungengefäßbett oder eine signifikante Zunahme des Lungenblutflusses zurückzuführen sein kann. Diese Pathologie ist in den meisten Fällen sekundär; wenn die Ursache unbekannt ist, spricht man von einer primären. Bei primärer pulmonaler Hypertonie kommt es zu einer Verengung der Lungengefäße, Hypertrophie und Fibrosierung.

Pulmonale Hypertonie führt zu einer Überlastung und Insuffizienz des rechten Ventrikels. Symptome der pulmonalen Hypertonie sind Müdigkeit, Kurzatmigkeit bei Belastung sowie gelegentlich Brustbeschwerden und Ohnmacht. Die Diagnose erfolgt durch Messung des pulmonalarteriellen Drucks. Die Behandlung der pulmonalen Hypertonie umfasst Vasodilatatoren und in schweren Fällen eine Lungentransplantation. Die Prognose ist im Allgemeinen schlecht, sofern keine behandelbare Ursache identifiziert wird.

Normalerweise beträgt der Druck in der Lungenarterie:

• systolisch - 23-26 mm Hg
• diastolisch - 7-9 mm Hg
• Durchschnitt -12-15 mmHg

Gemäß den Empfehlungen der WHO beträgt die Obergrenze der Norm für den systolischen Druck in der Lungenarterie 30 mmHg, der diastolische 15 mmHg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ursachen pulmonale Hypertonie

Pulmonale Hypertonie liegt vor, wenn der mittlere pulmonalarterielle Druck in Ruhe > 25 mmHg oder bei Belastung > 35 mmHg beträgt. Viele Erkrankungen und Medikamente können pulmonale Hypertonie verursachen. Primäre pulmonale Hypertonie ist eine pulmonale Hypertonie ohne solche Ursachen. Der Ausgang kann jedoch ähnlich sein. Primäre pulmonale Hypertonie ist selten und tritt bei 1 bis 2 Personen pro Million auf.

Primäre pulmonale Hypertonie betrifft Frauen doppelt so häufig wie Männer. Das Durchschnittsalter bei Diagnose liegt bei 35 Jahren. Die Erkrankung kann familiär oder sporadisch auftreten; sporadische Fälle sind etwa zehnmal häufiger. Die meisten familiären Fälle weisen Mutationen im Gen des Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptors Typ 2 (BMPR2) auf, einem Mitglied der Familie der Transforming Growth Factor (TGF)-beta-Rezeptoren. Etwa 20 % der sporadischen Fälle weisen ebenfalls BMPR2-Mutationen auf. Viele Menschen mit primärer pulmonaler Hypertonie haben erhöhte Angioprotein-1-Spiegel; Angioprotein 1 scheint BMPR1A, ein mit BMPR2 verwandtes Protein, herunterzuregulieren und könnte die Serotoninproduktion und die Proliferation endothelialer glatter Muskelzellen stimulieren. Weitere mögliche assoziierte Faktoren sind Störungen des Serotonintransports und eine Infektion mit dem humanen Herpesvirus 8.

Primäre pulmonale Hypertonie ist durch variable Vasokonstriktion, Hypertrophie der glatten Muskulatur und Gefäßwandumbau gekennzeichnet. Die Vasokonstriktion wird einerseits auf eine erhöhte Thromboxan- und Endothelin-1-Aktivität (Vasokonstriktoren) und andererseits auf eine verminderte Prostazyklin- und Stickoxid-Aktivität (Vasodilatatoren) zurückgeführt. Erhöhter pulmonaler Gefäßdruck, der durch Gefäßobstruktion entsteht, verschlimmert die Endothelschädigung. Schäden aktivieren die Gerinnung an der Intimaoberfläche, was die Hypertonie verschlimmern kann. Dies kann auch durch eine thrombotische Koagulopathie aufgrund erhöhter Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 und Fibrinopeptid A sowie verminderter Aktivität des Gewebeplasminogenaktivators begünstigt werden. Die fokale Gerinnung an der Endotheloberfläche sollte nicht mit der chronisch thromboembolischen pulmonalarteriellen Hypertonie verwechselt werden, die durch organisierte Lungenthromboembolien verursacht wird.

Letztlich führt die primäre pulmonale Hypertonie bei den meisten Patienten zu einer Rechtsherzhypertrophie mit Dilatation und Rechtsherzversagen.

Die Ursachen der pulmonalen Hypertonie werden in der Klassifikation dargestellt.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Ätiologische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie

Linksherzinsuffizienz

1. Ischämische Herzkrankheit.
2. Arterielle Hypertonie.
3. Aortenklappendefekte, Aortenisthmusstenose.
4. Mitralklappeninsuffizienz.
5. Kardiomyopathie.
6. Myokarditis.

Erhöhter Druck im linken Vorhof

1. Mitralstenose.
2. Tumor oder Thrombose des linken Vorhofs.
3. Triatriales Herz, supravalvulärer Mitralklappenring.

Lungenvenenobstruktion

1. Mediastinale Fibrose.
2. Lungenvenenthrombose.

Parenchymatöse Lungenerkrankungen

1. Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen.
2. Interstitielle Lungenerkrankungen (disseminierte Prozesse in der Lunge).
3. Akute schwere Lungenschädigung:
   • Atemnotsyndrom bei Erwachsenen;
   • schwere diffuse Pneumonitis.

Erkrankungen des Lungenarteriensystems

1. Primäre pulmonale Hypertonie.
2. Wiederkehrende oder massive Lungenembolie.
3. In-situ-Thrombose der Lungenarterie.
4. Systemische Vaskulitis.
5. Distale Pulmonalarterienstenose.
6. Erhöhter Lungenblutfluss:
   • angeborener Herzfehler mit Links-Rechts-Shunt (Ventrikelseptumdefekt, Vorhofseptumdefekt);
   • offener Ductus arteriosus.
7. Durch Medikamente und Nahrungsmittel verursachte pulmonale Hypertonie.

Pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen

1. Erhaltener fetaler Kreislauf.
2. Hyaline Membrankrankheit.
3. Zwerchfellhernie.
4. Mekoniumaspiration.

Hypoxie und/oder Hyperkapnie

1. Leben in Hochgebirgsregionen.
2. Obstruktion der oberen Atemwege:
   • vergrößerte Mandeln;
   • obstruktives Schlafapnoe-Syndrom.
3. Obeses Hypoventilationssyndrom (Pickwick-Syndrom).
4. Primäre alveoläre Hypoventilation.

Viele Autoren halten es für sinnvoll, die pulmonale Hypertonie nach dem Zeitpunkt ihrer Entstehung zu klassifizieren und zwischen akuten und chronischen Formen zu unterscheiden.

Ursachen der akuten pulmonalen Hypertonie

1. PE oder Thrombose in situ im Lungenarteriensystem.
2. Akutes Linksherzversagen jeglicher Ursache.
3. Asthmatischer Status.
4. Atemnotsyndrom.

Ursachen der chronischen pulmonalen Hypertonie

1. Erhöhter Lungenblutfluss.
   1. Ventrikelseptumdefekt.
   2. Vorhofseptumdefekt.
   3. Offener Ductus arteriosus.
2. Erhöhter Druck im linken Vorhof.
   1. Mitralklappendefekte.
   2. Myxom oder Thrombus des linken Vorhofs.
   3. Chronisches Linksherzversagen jeglicher Ursache.
3. Erhöhter Widerstand im Lungenarteriensystem.
   1. Hypoxische Genese (chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Höhenhypoxie, Hypoventilationssyndrom).
   2. Obstruktive Genese (wiederkehrende Lungenembolien, Einfluss pharmakologischer Mittel, primäre pulmonale Hypertonie, diffuse Bindegewebserkrankungen, systemische Vaskulitis, venookklusive Erkrankung).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptome pulmonale Hypertonie

Die ersten klinischen Symptome einer pulmonalen Hypertonie treten auf, wenn der Blutdruck in der Lungenarterie im Vergleich zum Normalwert um das Zweifache oder mehr ansteigt.

Die wichtigsten subjektiven Manifestationen der pulmonalen Hypertonie sind bei allen ätiologischen Formen dieses Syndroms praktisch gleich. Patienten sind besorgt über:

• Kurzatmigkeit (die früheste und häufigste Beschwerde der Patienten) zunächst bei körperlicher Anstrengung und später in Ruhe;
• Schwäche, erhöhte Müdigkeit;
• Ohnmacht (verursacht durch Hypoxie des Gehirns, am typischsten für primäre pulmonale Hypertonie);
• Schmerzen im Herzbereich ständiger Natur (bei 10-50 % der Patienten, unabhängig von der Ätiologie der pulmonalen Hypertonie); verursacht durch relative Koronarinsuffizienz aufgrund schwerer Hypertrophie des Myokards des rechten Ventrikels;
• Hämoptyse ist ein häufiges Symptom der pulmonalen Hypertonie, insbesondere bei einem deutlichen Druckanstieg in der Lungenarterie;
• Heiserkeit (wird bei 6–8 % der Patienten festgestellt und durch eine Kompression des linken Nervus recurrens durch eine deutlich erweiterte Lungenarterie verursacht);
• Schmerzen im Leberbereich und Schwellungen in Füßen und Schienbeinen (diese Symptome treten bei der Entwicklung einer pulmonalen Herzinsuffizienz bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie auf).

In fast allen Fällen treten progressive Belastungsdyspnoe und schnelle Ermüdbarkeit auf. Die Dyspnoe kann von atypischen Brustbeschwerden und Schwindel oder Benommenheit bei Belastung begleitet sein. Diese Symptome der pulmonalen Hypertonie werden hauptsächlich durch ein unzureichendes Herzzeitvolumen verursacht. Das Raynaud-Syndrom tritt bei etwa 10 % der Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie auf, davon 99 % Frauen. Hämoptyse ist selten, kann aber tödlich sein; Dysphonie aufgrund einer Kompression des Nervus laryngeus recurrens durch eine vergrößerte Pulmonalarterie (Ortner-Syndrom) ist ebenfalls selten.

In fortgeschrittenen Fällen können Symptome einer pulmonalen Hypertonie ein rechtsventrikuläres Heben, einen diffusen zweiten Herzton (S2) mit akzentuierter pulmonaler Komponente des S (P), ein pulmonales Auswurfgeräusch, einen rechtsventrikulären dritten Herzton (S3) und eine Jugularvenenüberlastung sein. Leberstauung und periphere Ödeme treten in fortgeschrittenen Stadien häufig auf.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Portopulmonale Hypertonie

Portopulmonale Hypertonie ist eine schwere pulmonal-arterielle Hypertonie mit portaler Hypertonie bei Patienten ohne sekundäre Ursachen.

Pulmonale Hypertonie tritt bei Patienten mit verschiedenen Erkrankungen auf, die zu portaler Hypertonie mit oder ohne Zirrhose führen. Portopulmonale Hypertonie ist bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung seltener als das hepatopulmonale Syndrom (3,5–12 %).

Die ersten Symptome sind Kurzatmigkeit und Müdigkeit. Brustschmerzen und Hämoptyse können ebenfalls auftreten. Die Patienten weisen körperliche Befunde und EKG-Veränderungen auf, die für eine pulmonale Hypertonie typisch sind. Anzeichen eines Cor pulmonale (Pulsation der Jugularvene, Ödem) können auftreten. Eine Trikuspidalklappeninsuffizienz ist häufig. Die Diagnose wird aufgrund einer Echokardiographie vermutet und durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung bestätigt.

Behandlung – Therapie der primären pulmonalen Hypertonie unter Ausschluss hepatotoxischer Medikamente. Bei einigen Patienten ist eine Vasodilatatortherapie wirksam. Der Ausgang wird durch die zugrunde liegende Lebererkrankung bestimmt. Portopulmonale Hypertonie ist aufgrund des erhöhten Komplikations- und Mortalitätsrisikos eine relative Kontraindikation für eine Lebertransplantation. Nach der Transplantation kommt es bei einigen Patienten mit mittelschwerer pulmonaler Hypertonie zu einer Reversion der Pathologie.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnose pulmonale Hypertonie

Bei objektiver Untersuchung zeigt sich eine Zyanose, und bei anhaltender pulmonaler Hypertonie nehmen die Endphalangen der Finger die Form von „Trommelstöcken“ an und die Nägel sehen aus wie „Uhrgläser“.

Die Auskultation des Herzens zeigt charakteristische Anzeichen einer pulmonalen Hypertonie - Betonung (oft Aufspaltung) des zweiten Tonus über a.pulmonalis; systolisches Geräusch über der Region des Schwertfortsatzes, das sich beim Einatmen verstärkt (Rivero-Corvallo-Symptom) - ein Zeichen einer relativen Insuffizienz der Trikuspidalklappe, die im Zusammenhang mit einer ausgeprägten Hypertrophie des Myokards des rechten Ventrikels entsteht; In späteren Stadien der pulmonalen Hypertonie kann im zweiten Interkostalraum links (über a.pulmonalis) ein diastolisches Geräusch festgestellt werden, das durch eine relative Insuffizienz der Pulmonalarterienklappe mit ihrer erheblichen Erweiterung verursacht wird (Graham-Still-Geräusch).

Die Perkussion des Herzens zeigt in der Regel keine pathognomonischen Symptome einer pulmonalen Hypertonie. Selten kann eine Erweiterung der Gefäßtrübungsgrenze im 2. Interkostalraum links (aufgrund einer Erweiterung der Pulmonalarterie) und eine Verschiebung der rechten Herzgrenze von der rechten parasternalen Linie nach außen aufgrund einer Hypertrophie des Myokards des rechten Ventrikels festgestellt werden.

Pathognomonisch für eine pulmonale Hypertonie sind eine Hypertrophie der rechten Herzkammer und des rechten Vorhofs sowie Anzeichen einer Druckerhöhung in der Lungenarterie.

Zur Erkennung dieser Symptome werden Röntgen-Thorax, EKG, Echokardiographie und Rechtsherzkatheterisierung mit Druckmessung im rechten Vorhof, der rechten Herzkammer und dem Pulmonalarterienstamm eingesetzt. Bei der Rechtsherzkatheterisierung ist zusätzlich die Bestimmung des pulmonalkapillären Drucks bzw. des pulmonalarteriellen Verschlussdrucks ratsam, der den Druck im linken Vorhof widerspiegelt. Der pulmonalarterielle Verschlussdruck steigt bei Patienten mit Herzerkrankungen und Linksherzinsuffizienz an.

Um die Ursachen der pulmonalen Hypertonie zu identifizieren, sind häufig andere Untersuchungsmethoden erforderlich, wie z. B. Röntgen- und Computertomographie der Lunge, Ventilations-Perfusions-Radionuklid-Szintigraphie der Lunge und Angiopulmonographie. Der Einsatz dieser Methoden ermöglicht es, die Pathologie des Lungenparenchyms und des Gefäßsystems zu bestimmen. In einigen Fällen ist eine Lungenbiopsie erforderlich (zur Diagnose diffuser interstitieller Lungenerkrankungen, pulmonaler venöser Verschlusskrankheiten, pulmonaler kapillärer Granulomatose usw.).

Im klinischen Bild der pulmonalen Herzerkrankung können hypertensive Krisen im Lungenarteriensystem beobachtet werden. Die wichtigsten klinischen Manifestationen der Krise sind:

• plötzliches Ersticken (tritt am häufigsten abends oder nachts auf);
• starker Husten, manchmal mit blutverschmiertem Auswurf;
• Orthopnoe;
• schwere allgemeine Zyanose;
• Erregung ist möglich;
• Der Puls ist schnell und schwach;
• ausgeprägtes Pulsieren der A. pulmonalis im 2. Interkostalraum;
• Vorwölbung des Conus a.pulmonalis (bei Perkussion äußert es sich durch die Ausdehnung der Gefäßtrübung im 2. Interkostalraum links);
• Pulsieren des rechten Ventrikels im Epigastrium;
• Betonung des zweiten Tons auf a.pulmonalis;
• Schwellung und Pulsation der Drosselvenen;
• das Auftreten vegetativer Reaktionen in Form von Urina spastica (Absonderung einer großen Menge hellen Urins mit geringer Dichte), unwillkürlicher Stuhlgang nach dem Ende der Krise;
• das Auftreten des Plesh-Reflexes (hepatojugulärer Reflex).

Die Diagnose einer primären pulmonalen Hypertonie wird bei Patienten mit erheblicher Belastungsdyspnoe vermutet, wenn in der Anamnese keine anderen Erkrankungen vorliegen, die eine pulmonale Hypertonie verursachen könnten.

Bei den Patienten werden zunächst eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, eine Spirometrie und ein EKG durchgeführt, um die häufigsten Ursachen der Dyspnoe zu ermitteln. Anschließend wird eine Doppler-Echokardiographie durchgeführt, um den Druck im rechten Ventrikel und in der Lungenarterie zu messen und mögliche anatomische Anomalien zu identifizieren, die eine sekundäre pulmonale Hypertonie verursachen.

Der häufigste radiologische Befund bei primärer pulmonaler Hypertonie sind erweiterte Hilus mit ausgeprägter peripherer Einengung („clipped“). Spirometrie und Lungenvolumen können normal sein oder eine leichte Einschränkung aufweisen, die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DL) ist jedoch in der Regel verringert. Zu den häufigsten EKG-Veränderungen gehören Rechtsabweichung der Herzachse, R > S in V; SQ-T-Wellen und spitze P-Wellen.

Zusätzliche Untersuchungen werden durchgeführt, um sekundäre Ursachen zu diagnostizieren, die klinisch nicht erkennbar sind. Dazu gehören die Ventilations-Perfusions-Szintigraphie zum Nachweis thromboembolischer Erkrankungen, Lungenfunktionstests zur Erkennung obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankungen und serologische Tests zum Nachweis oder Ausschluss rheumatischer Erkrankungen. Eine chronisch thromboembolische pulmonal-arterielle Hypertonie wird durch CT oder Lungenszintigraphie vermutet und mittels Arteriographie diagnostiziert. Weitere Untersuchungen wie HIV-Tests, Leberfunktionstests und Polysomnographie werden in geeigneten klinischen Situationen durchgeführt.

Wenn die Erstuntersuchung keine mit sekundärer pulmonaler Hypertonie verbundenen Erkrankungen ergibt, sollte eine Pulmonalarterienkatheterisierung durchgeführt werden, um den Druck im rechten Herzen und in der Pulmonalarterie, den pulmonalkapillären Verschlussdruck und das Herzzeitvolumen zu messen. Ein rechter Vorhofseptumdefekt sollte durch Messung der O2-Sättigung ausgeschlossen werden _. Primäre pulmonale Hypertonie ist definiert als ein mittlerer pulmonalarterieller Druck von über 25 mmHg ohne mögliche Ursachen. Die meisten Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie haben jedoch deutlich höhere Drücke (z. B. 60 mmHg). Vasodilatatoren (z. B. inhaliertes Stickstoffmonoxid, intravenöses Epoprostenol, Adenosin) werden während des Verfahrens häufig verwendet; der Abfall des rechtsventrikulären Drucks als Reaktion auf diese Medikamente hilft bei der Medikamentenauswahl. Eine Biopsie war früher weit verbreitet, wird aber wegen ihrer hohen Morbidität und Mortalität nicht mehr empfohlen.

Wird bei einem Patienten eine primäre pulmonale Hypertonie diagnostiziert, wird die Familienanamnese untersucht, um eine mögliche genetische Übertragung zu identifizieren. Diese wird durch Fälle vorzeitigen Todes relativ gesunder Familienmitglieder angezeigt. Bei familiärer primärer pulmonaler Hypertonie ist eine genetische Beratung notwendig, um Familienmitglieder über das Erkrankungsrisiko (ca. 20 %) zu informieren und ihnen ein Screening (Echokardiographie) zu empfehlen. Zukünftig könnte ein Test auf Mutationen im BMPR2-Gen bei familiärer primärer pulmonaler Hypertonie sinnvoll sein.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Behandlung pulmonale Hypertonie

Die Behandlung der sekundären pulmonalen Hypertonie zielt auf die Behandlung der zugrundeliegenden Pathologie ab. Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund einer chronischen Thromboembolie sollten sich einer pulmonalen Thromboendarteriektomie unterziehen. Diese Operation ist komplexer als die notfallmäßige chirurgische Embolektomie. Im extrapulmonalen Kreislauf wird der organisierte vaskularisierte Thrombus entlang des Truncus pulmonalis exzidiert. Dieses Verfahren heilt in einem signifikanten Prozentsatz der Fälle die pulmonal-arterielle Hypertonie und stellt die extrapulmonale Funktion wieder her; in spezialisierten Zentren liegt die operative Mortalität unter 10 %.

Die Behandlung der primären pulmonalen Hypertonie entwickelt sich rasant. Sie beginnt mit oralen Kalziumkanalblockern, die bei etwa 10 bis 15 % der Patienten den pulmonalarteriellen Druck oder den pulmonalvaskulären Widerstand senken können. Die Wirksamkeit der verschiedenen Kalziumkanalblocker unterscheidet sich nicht, obwohl die meisten Experten Verapamil aufgrund seiner negativ inotropen Wirkung meiden. Ein Ansprechen auf diese Therapie ist ein günstiges prognostisches Zeichen, und die Patienten sollten diese Behandlung fortsetzen. Bei fehlendem Ansprechen werden andere Medikamente eingesetzt.

Intravenöses Epoprostenol (ein Prostazyklin-Analogon) verbessert die Funktion und verlängert das Überleben selbst bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Katheterisierung resistent gegen Vasodilatatoren sind. Nachteile der Behandlung sind die Notwendigkeit eines zentralen Dauerkatheters und erhebliche Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Durchfall und Bakteriämie aufgrund der langfristigen Verweildauer des zentralen Katheters. Alternative Wirkstoffe – inhalative (Iloprost), orale (Beraprost) und subkutane (Treprostinil) Prostazyklin-Analoga – werden derzeit untersucht.

Der orale Endothelin-Rezeptor-Antagonist Bosentan ist bei einigen Patienten ebenfalls wirksam, typischerweise bei Patienten mit leichterem Krankheitsverlauf, die nicht auf Vasodilatatoren ansprechen. Orales Sildenafil und L-Arginin werden ebenfalls untersucht.

Prognose

Eine Lungentransplantation bietet die einzige Hoffnung auf Heilung, birgt jedoch ein hohes Komplikationsrisiko aufgrund von Abstoßungsreaktionen und Infektionen. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt bei 60 % aufgrund einer Bronchiolitis obliterans. Eine Lungentransplantation ist Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium IV der New York Heart Association vorbehalten (definiert als Kurzatmigkeit bei minimaler Aktivität, die Bettlägerigkeit oder Stuhlpflicht erfordert), die nicht auf Prostazyklin-Analoga angesprochen haben.

Viele Patienten benötigen zur Behandlung der Herzinsuffizienz zusätzliche Medikamente, darunter Diuretika, und müssen zusätzlich Warfarin erhalten, um Thromboembolien vorzubeugen.

Die mediane Überlebenszeit unbehandelter Patienten beträgt 2,5 Jahre. Ursache ist meist ein plötzlicher Herztod aufgrund einer Rechtsherzinsuffizienz. Die Fünfjahresüberlebensrate unter Epoprostenol liegt bei 54 %, während sie bei der Minderheit der Patienten, die auf Kalziumkanalblocker ansprechen, über 90 % liegt.

Die Prognose einer pulmonalen Hypertonie ist schlecht, wenn Symptome wie eine niedrige Herzleistung, erhöhter Druck in der Pulmonalarterie und im rechten Vorhof, fehlendes Ansprechen auf Vasodilatatoren, Herzinsuffizienz, Hypoxämie und eine Verschlechterung des allgemeinen Funktionsstatus vorliegen.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]