Membranöse Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie)

Die membranöse Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie) ist durch eine diffuse Verdickung der glomerulären Kapillarwände gekennzeichnet, die mit diffuser subepithelialer Ablagerung von Immunkomplexen sowie Spaltung und Duplikation der GBM einhergeht. Es findet keine oder nur eine geringe Zellproliferation statt. Das für die Bildung von Immunkomplexen bei der primären membranösen Nephropathie verantwortliche Antigen ist unbekannt.

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Epidemiologie

Die Häufigkeit der membranösen Nephropathie unter allen morphologischen Nephritistypen beträgt nach Angaben verschiedener Autoren 3-15 %. Laut P. Zucchelli und S. Pasquali (1998) wurde bei 4060 über 25 Jahre durchgeführten Biopsien in 319 Fällen (7,8 %) eine membranöse Nephropathie festgestellt.

Eine membranöse Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie) kann in jedem Alter auftreten, häufiger bei Erwachsenen (insbesondere im Alter von 30–50 Jahren) als bei Kindern. Sie tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf und verläuft schwerer. Bei Erwachsenen ist die membranöse Nephropathie die häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms (20–40 % der Fälle), bei Kindern mit nephrotischem Syndrom tritt sie in weniger als 1 % der Fälle auf.

Bei den meisten Patienten sind die Hauptsymptome einer membranösen Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie) das nephrotische Syndrom, seltener eine Proteinurie ohne nephrotisches Syndrom. Mikrohämaturie ist bei 25-40 % der Patienten möglich. Makrohämaturie und Hypertonie werden zu Beginn der Erkrankung selten beobachtet, später entwickelt sich bei 20-50 % der Patienten eine Hypertonie. Der Serumkomplementgehalt ist fast immer normal, selten erniedrigt (z. B. in Fällen, die ätiologisch mit Virushepatitis B oder systemischem Lupus erythematodes assoziiert sind).

Bei dieser Art von Nephritis kann häufig (bei 30-35 % der Patienten) ein Zusammenhang mit bekannten Antigenen – HBV, Tumor, Medikament – festgestellt werden.

In diesem Zusammenhang ist es in der klinischen Praxis notwendig, Patienten mit membranöser Nephropathie besonders sorgfältig zu untersuchen, um möglicherweise zunächst einen Tumor (insbesondere der Lunge, Niere), eine Infektion mit Hepatitis-Viren etc. zu erkennen.

Ein weiteres Merkmal ist die häufige Assoziation mit verschiedenen systemischen und anderen Erkrankungen: systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunthyreoiditis, Sjögren-Syndrom, Diabetes mellitus, Psoriasis usw.

Bei Patienten mit membranöser Nephropathie mit nephrotischem Syndrom treten thrombotische Komplikationen häufiger auf als bei anderen morphologischen Varianten der Glomerulonephritis.

RC Atkins und R. Bellomo (1993) geben auf der Grundlage ihrer Beobachtungen und Literaturdaten folgende Zahlen zur Thrombosehäufigkeit bei Patienten mit membranöser Nephropathie an: Nierenvenenthrombose – bei 29 %, Lungenembolie – bei 17 % und tiefe Extremitätenthrombose – bei 17 %.

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Ursachen membranöse Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie)

Infektionen	Tumoren	Medikamente
Hepatitis B, C Malaria Tuberkulose Bilharziose Filariose Syphilis Echinokokkose	Nieren-, Lungen- und Darmkrebs Lymphome Chronische lymphatische Leukämie	D-Penicillamin Goldpräparate Captopril NSAR

Der Verlauf der membranösen Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie) ist relativ günstig (insbesondere bei Frauen), spontane Remissionen sind möglich. Ein Nierenversagen entwickelt sich nur bei 50 % der Patienten. S. Hogan et al. (1995) geben basierend auf einer Metaanalyse zahlreicher veröffentlichter Berichte die folgende Häufigkeit eines wiederkehrenden terminalen Nierenversagens an: 14 % nach 5 Jahren, 35 % nach 10 Jahren und 41 % nach 15 Jahren. Folgende Faktoren wirken sich negativ auf die Prognose aus: männliches Geschlecht; Alter über 50 Jahre; schweres nephrotisches Syndrom; Proteinurie über 10 g/Tag; arterielle Hypertonie; früher Anstieg des Serumkreatinins (in den ersten 3–5 Jahren); schwere tubulointerstitielle Veränderungen; Ausbleiben von Remissionen (spontan oder nach Behandlung).

Bei etwa 10 % der Patienten kommt es im Transplantat erneut zu einer membranösen Nephropathie, die sich auch bei einem neuen Nierentransplantat entwickeln kann.

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Behandlung membranöse Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie)

Die Behandlung der membranösen Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie) unterscheidet sich bei Patienten mit und ohne nephrotischem Syndrom.

Patienten ohne nephrotisches Syndrom mit normaler Nierenfunktion benötigen keine immunsuppressive Therapie, da das Risiko eines Nierenversagens minimal ist und kein Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit dem nephrotischen Syndrom besteht. Diese Patienten sollten regelmäßig beobachtet werden, um einen Anstieg von Blutdruck, Proteinurie und Kreatinin frühzeitig zu erkennen.

Bei einer Proteinurie über 1,5–2,0 g/Tag sind ACE-Hemmer angezeigt, die die Proteinurie reduzieren und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen, und bei erhöhten Cholesterinwerten lipidsenkende Medikamente.

Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und erhaltener Nierenfunktion sind die therapeutischen Ansätze anders.

Es ist allgemein anerkannt, diesen Patienten eine angemessene symptomatische Therapie zu bieten: Diuretika, ACE-Hemmer – um die Proteinurie zu reduzieren und den Prozess zu verlangsamen, falls erforderlich – andere blutdrucksenkende, lipidsenkende Medikamente, Antikoagulanzien, um thrombotischen Komplikationen vorzubeugen (die Meinungen zu letzterer Wirkung sind gemischt).

Die Notwendigkeit des Einsatzes von Immunsuppressiva ist das umstrittenste Thema bei der Behandlung der membranösen Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie).

Eine Reihe von Forschern ist der Ansicht, dass MN eine sehr günstige Prognose hat und die Patienten daher keiner gefährlichen Therapie unterzogen werden sollten, außer in Situationen, in denen eine Nierenfunktionsstörung, eine schwere Proteinurie (> 10 g/Tag) oder schwere Manifestationen von NS auftreten, die den Zustand des Patienten verschlechtern.

Befürworter einer immunsuppressiven Therapie bevorzugen eine frühzeitige Behandlung, da bei einem gewissen Anteil der Patienten Nierenversagen und schwere Komplikationen des nephrotischen Syndroms (insbesondere Thrombosen und andere kardiovaskuläre Ereignisse) auftreten können. Ein später Therapiebeginn, wenn Nierenversagen und tubulointerstitielle Veränderungen auftreten, ist weniger effektiv; zudem besteht bei Patienten mit Nierenversagen ein höheres Risiko für Komplikationen durch die immunsuppressive Therapie. Wir sind der Ansicht, dass eine aktive Therapie für alle Patienten mit MN und nephrotischem Syndrom indiziert ist.

Daten aus aktuellen großen Studien zeigen, dass das 10-jährige Nierenüberleben unbehandelter Patienten mit MN und nephrotischem Syndrom 60-65 % beträgt. Spontane (vollständige oder partielle) Remissionen des nephrotischen Syndroms entwickeln sich bei 38 % der unbehandelten Patienten, treten jedoch meist erst nach 2 Jahren nephrotischem Syndrom auf und sind äußerst instabil.

Die wichtigsten Faktoren, die die Nierenprognose bis zu einem gewissen Grad vorhersagen, sind bekannt: Das größte Risiko für die Entwicklung eines professionellen Nierenversagens besteht bei älteren Männern, Patienten mit hoher und anhaltender Proteinurie (> 1 g/Tag), initialer Nierenfunktionsminderung, fokaler Glomerulosklerose und schweren tubulointerstitiellen Veränderungen. Gleichzeitig ist es unmöglich, mit Sicherheit vorherzusagen, bei welchen Patienten eine spontane Remission auftritt.

Ergebnisse verschiedener Behandlungsmethoden der membranösen Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie)

Bei den Methoden der aktiven (immunsuppressiven) Therapie werden Zytostatika (Alkylantien) oder eine Kombination aus Glukokortikoiden und Zytostatika bevorzugt.

Die besten Ergebnisse wurden in einer 10-jährigen italienischen Multicenterstudie erzielt: Eine 6-monatige Behandlung mit monatlichem Wechsel von Methylprednisolon und Chlorbutin (Schema S. Ponticelli) erhöhte im Vergleich zur symptomatischen Behandlung die Häufigkeit von Remissionen des nephrotischen Syndroms um das Zweifache (62 % bzw. 33 %) und verringerte die Häufigkeit von chronischem Nierenversagen (8 % bzw. 40 % nach 10 Jahren).

Abgesehen von zwei unkontrollierten Studien mit einer kleinen Patientenzahl liegen keine Daten vor, die die Wirksamkeit von Azathioprin belegen.

Eine mögliche Alternative zur Kombination von Prednisolon und Chlorbutin ist die Behandlung der membranösen Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie) mit Kortikosteroiden oder Ciclosporin allein.

Kortikosteroide werden seltener als Monotherapie eingesetzt. Bei 5–10 % der Patienten kann innerhalb kurzer Zeit eine Remission eintreten, in den meisten Fällen ist jedoch eine langfristige Anwendung hoher Kortikosteroide erforderlich, um eine Remission zu erreichen.

Es wird empfohlen, Prednisolon 6–12 Monate lang jeden zweiten Tag (200 mg alle 48 Stunden) einzunehmen.

Intravenöse Pulse von Methylprednisolon (1 g über 3 Tage – im 1., 3. und 5. Monat) vor dem Hintergrund der Einnahme von Prednisolon jeden zweiten Tag (0,5 mg/kg alle 48 Stunden) sind ein weiteres gut verträgliches Behandlungsschema, wenn auch weniger wirksam als die Kombination von Prednisolon und Chlorbutin.

In unkontrollierten klinischen Studien führte Cyclosporin in 20 % der Fälle zu einer vollständigen Remissionen des nephrotischen Syndroms und in weiteren 25 % zu einer teilweisen Remissionen. Nach Absetzen von Cyclosporin erlitten die meisten Patienten jedoch rasch Rückfälle. Bei einigen Patienten kann die Remission mit relativ niedrigen Dosen [3,0–3,5 mg/kg/Tag] über einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden. Bei langsamem Absetzen des Arzneimittels wird das Risiko einer Verschlimmerung deutlich reduziert.

Behandlung der membranösen Glomerulonephritis (membranöse Nephropathie) bei älteren Patienten

Die Nierenprognose bei Menschen über 65 Jahren ist in der Regel schlechter als bei jüngeren Menschen. In den Beobachtungen von P. Passerini (1993) und S. Rollino (1995) unterschieden sich die Ergebnisse einer 6-monatigen Therapie mit MP und Chlorbutin bei Menschen über und unter 65 Jahren jedoch nicht signifikant. Gleichzeitig traten Nebenwirkungen bei älteren Menschen häufiger und schwerer auf, daher sollten bei der immunsuppressiven Therapie die Medikamentendosen bei älteren Menschen niedriger sein als bei jüngeren.

Die Behandlungsansätze für Patienten mit Nierenversagen sind die gleichen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit dieser Patienten gegenüber Nebenwirkungen von Immunsuppressiva sollte eine Behandlung jedoch nur dann eingeleitet werden, wenn eine echte Erfolgsaussicht besteht.

Methylprednisolon-Pulse, gefolgt von oralem Prednisolon in moderater Dosis, tragen bei einigen Patienten mit Nierenversagen zu einem vorübergehenden Abfall des Kreatininspiegels bei. Ermutigendere Ergebnisse wurden mit einer Langzeitbehandlung (1-2 Jahre) mit Cyclophosphamid oder einer 6-monatigen Behandlung mit Methylprednisolon und Chlorbutin erzielt. Um die Toxizität zu verringern, sollte die MP-Dosis jedoch auf 0,5 g intravenös und Chlorbutin auf 0,1 mg / kg x Tag reduziert werden.

Bei Kontraindikationen oder Unwirksamkeit einer aktiven immunsuppressiven Therapie ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern, Lipidsenkern, Dipyridamol und ggf. Heparin angezeigt.

Indikationen zur Behandlung von Patienten mit membranöser Nephropathie mit langsam fortschreitendem Nierenversagen

Indikator	Behandeln	Nicht behandeln
Kreatinin	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Ultraschall der Nieren:
Größe	Unterdurchschnittlich	Verringert
Erhöhte Echogenität	Mäßig	Ausgedrückt
Nierenbiopsie:
Mesangiale Sklerose	Mäßig	Ausgedrückt
Interstitielle Fibrose	Mäßig	Ausgedrückt
Immunablagerungen	Frisch	Keiner