Mitochondriale Erkrankungen

Mitochondriale Erkrankungen sind eine große heterogene Gruppe von Erbkrankheiten und pathologischen Zuständen, die durch Störungen der Struktur, Funktion der Mitochondrien und der Gewebeatmung verursacht werden. Laut ausländischen Forschern liegt die Häufigkeit dieser Erkrankungen bei Neugeborenen bei 1:5000.

ICD-10-Code

Stoffwechselstörungen, Klasse IV, E70-E90.

Die Erforschung dieser pathologischen Zustände begann 1962, als eine Forschergruppe einen 30-jährigen Patienten mit nicht-schilddrüsenbedingtem Hypermetabolismus, Muskelschwäche und hohem Grundumsatz beschrieb. Es wurde vermutet, dass diese Veränderungen mit gestörten Prozessen der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien des Muskelgewebes zusammenhängen. 1988 berichteten andere Wissenschaftler erstmals über die Entdeckung einer Mutation in der mitochondrialen DNA (mtDNA) bei Patienten mit Myopathie und Optikusneuropathie. Zehn Jahre später wurden bei Kleinkindern Mutationen in Kerngenen gefunden, die für Atmungskettenkomplexe kodieren. So entstand eine neue Richtung in der Struktur von Kinderkrankheiten – mitochondriale Pathologie, mitochondriale Myopathien, mitochondriale Enzephalomyopathien.

Mitochondrien sind intrazelluläre Organellen, die in allen Zellen (außer Erythrozyten) in mehreren hundert Kopien vorhanden sind und ATP produzieren. Die Länge der Mitochondrien beträgt 1,5 µm, die Breite 0,5 µm. Sie erneuern sich während des Zellzyklus kontinuierlich. Das Organell hat 2 Membranen – eine äußere und eine innere. Von der inneren Membran erstrecken sich Falten, sogenannte Cristae, nach innen. Der Innenraum ist mit einer Matrix gefüllt – der homogenen oder feinkörnigen Hauptsubstanz der Zelle. Sie enthält ein ringförmiges DNA-Molekül, spezifische RNA, Calcium- und Magnesiumsalzkörnchen. Auf der inneren Membran sind Enzyme fixiert, die an der oxidativen Phosphorylierung (ein Komplex aus Cytochromen b, c, a und a3) und am Elektronentransfer beteiligt sind. Dies ist eine Energieumwandlungsmembran, die die chemische Energie der Substratoxidation in Energie umwandelt, die in Form von ATP, Kreatinphosphat usw. akkumuliert. Die äußere Membran enthält Enzyme, die am Transport und der Oxidation von Fettsäuren beteiligt sind. Mitochondrien sind zur Selbstreproduktion fähig.

Die Hauptfunktion der Mitochondrien ist die aerobe biologische Oxidation (Gewebeatmung unter Verwendung von Sauerstoff durch die Zelle) – ein System zur Nutzung der Energie organischer Substanzen mit ihrer allmählichen Freisetzung in der Zelle. Bei der Gewebeatmung werden Wasserstoffionen (Protonen) und Elektronen durch verschiedene Verbindungen (Akzeptoren und Donoren) sequentiell auf Sauerstoff übertragen.

Beim Abbau von Aminosäuren entstehen Kohlenhydrate, Fette, Glycerin, Kohlendioxid, Wasser, Acetyl-Coenzym A, Pyruvat, Oxalacetat und Ketoglutarat, die dann in den Krebs-Zyklus eintreten. Die entstehenden Wasserstoffionen werden von Adeninnukleotiden – Adenin- (NAD ⁺ ) und Flavinnukleotiden (FAD ⁺ ) – aufgenommen. Die reduzierten Coenzyme NADH und FADH werden in der Atmungskette oxidiert, die durch fünf Atmungskomplexe repräsentiert wird.

Während des Elektronentransferprozesses wird Energie in Form von ATP, Kreatinphosphat und anderen makroergen Verbindungen angesammelt.

Die Atmungskette wird durch 5 Proteinkomplexe repräsentiert, die den gesamten komplexen Prozess der biologischen Oxidation durchführen (Tabelle 10-1):

• 1. Komplex – NADH-Ubichinon-Reduktase (dieser Komplex besteht aus 25 Polypeptiden, von denen 6 durch mtDNA kodiert werden);
• 2. Komplex – Succinat-Ubichinon-Oxidoreduktase (besteht aus 5–6 Polypeptiden, einschließlich Succinat-Dehydrogenase, die nur von mtDNA kodiert wird);
• 3. Komplex – Cytochrom-C-Oxidoreduktase (überträgt Elektronen von Coenzym Q auf Komplex 4, besteht aus 9–10 Proteinen, die Synthese eines davon wird durch mtDNA kodiert);
• 4. Komplex – Cytochromoxidase [besteht aus 2 Cytochromen (a und a3), kodiert durch mtDNA];
• 5. Komplex – mitochondriale H ⁺ -ATPase (besteht aus 12–14 Untereinheiten, führt die ATP-Synthese durch).

Darüber hinaus werden Elektronen von 4 Fettsäuren, die einer Betaoxidation unterliegen, durch ein Elektronentransportprotein übertragen.

Ein weiterer wichtiger Prozess findet in den Mitochondrien statt – die Beta-Oxidation von Fettsäuren, die zur Bildung von Acetyl-CoA und Carnitinestern führt. In jedem Zyklus der Fettsäureoxidation finden vier enzymatische Reaktionen statt.

Die erste Stufe wird durch Acyl-CoA-Dehydrogenasen (kurz-, mittel- und langkettig) und 2 Elektronenträger bereitgestellt.

1963 wurde festgestellt, dass Mitochondrien ein einzigartiges Genom besitzen, das mütterlich vererbt wird. Es wird durch ein einzelnes kleines Ringchromosom mit einer Länge von 16.569 bp repräsentiert, das für zwei ribosomale RNA-Moleküle, 22 Transfer-RNA-Moleküle und 13 Untereinheiten der enzymatischen Komplexe der Elektronentransportkette kodiert (sieben davon gehören zu Komplex 1, eine zu Komplex 3, drei zu Komplex 4 und zwei zu Komplex 5). Die meisten der an oxidativen Phosphorylierungsprozessen beteiligten mitochondrialen Proteine (ca. 70) werden von der Kern-DNA kodiert, und nur 2 % (13 Polypeptide) werden in der mitochondrialen Matrix unter der Kontrolle von Strukturgenen synthetisiert.

Struktur und Funktion der mtDNA unterscheiden sich vom Kerngenom. Erstens enthält sie keine Intronen, was zu einer höheren Gendichte im Vergleich zur Kern-DNA führt. Zweitens enthält die meiste mRNA keine 5'-3'-untranslatierten Sequenzen. Drittens besitzt mtDNA eine D-Schleife, die ihre regulatorische Region darstellt. Die Replikation erfolgt in zwei Schritten. Es wurden auch Unterschiede im genetischen Code der mtDNA gegenüber der Kern-DNA festgestellt. Besonders hervorzuheben ist die große Anzahl von Kopien der mtDNA. Jedes Mitochondrium enthält zwei bis zehn oder mehr Kopien. Da Zellen Hunderttausende von Mitochondrien enthalten können, ist die Existenz von bis zu zehntausend mtDNA-Kopien möglich. Es reagiert sehr empfindlich auf Mutationen und derzeit wurden drei Arten solcher Veränderungen identifiziert: Punktmutationen von Proteinen, die mtDNA-Gene kodieren (mit-Mutationen), Punktmutationen von mtDNA-tRNA-Genen (sy/7-Mutationen) und große Umlagerungen von mtDNA (p-Mutationen).

Normalerweise ist der gesamte zelluläre Genotyp des mitochondrialen Genoms identisch (Homoplasmie). Bei Mutationen bleibt jedoch ein Teil des Genoms identisch, während der andere Teil verändert wird. Dieses Phänomen nennt man Heteroplasmie. Die Manifestation eines mutierten Gens erfolgt, wenn die Anzahl der Mutationen einen bestimmten kritischen Wert (Schwellenwert) erreicht. Danach kommt es zu einer Störung der zellulären bioenergetischen Prozesse. Dies erklärt, dass bei minimalen Störungen zuerst die energieabhängigsten Organe und Gewebe (Nervensystem, Gehirn, Augen, Muskeln) betroffen sind.

Symptome mitochondrialer Erkrankungen

Mitochondriale Erkrankungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte Vielfalt klinischer Manifestationen aus. Da die energieabhängigsten Systeme das Muskel- und Nervensystem sind, sind sie zuerst betroffen, weshalb sich die charakteristischsten Symptome entwickeln.

Symptome mitochondrialer Erkrankungen

Einstufung

Es gibt keine einheitliche Klassifikation mitochondrialer Erkrankungen, da der Beitrag von Mutationen im Kerngenom zu ihrer Ätiologie und Pathogenese unklar ist. Bestehende Klassifikationen basieren auf zwei Prinzipien: der Beteiligung des mutierten Proteins an oxidativen Phosphorylierungsreaktionen und der Frage, ob das mutierte Protein von mitochondrialer oder nukleärer DNA kodiert wird.

Klassifikation mitochondrialer Erkrankungen

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnose mitochondrialer Erkrankungen

Morphologische Untersuchungen sind für die Diagnose mitochondrialer Pathologien von besonderer Bedeutung. Aufgrund ihrer hohen Aussagekraft sind häufig Muskelbiopsien und histochemische Untersuchungen der gewonnenen Biopsien erforderlich. Wichtige Informationen können durch die gleichzeitige Untersuchung des Materials mittels Licht- und Elektronenmikroskopie gewonnen werden.

Diagnose mitochondrialer Erkrankungen

[ 9 ], [ 10 ]

Behandlung mitochondrialer Erkrankungen

Die wirksame Behandlung mitochondrialer Erkrankungen ist bis heute ein ungelöstes Problem. Dies ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen: Schwierigkeiten bei der Frühdiagnose, unzureichende Untersuchung einzelner Zusammenhänge in der Pathogenese von Erkrankungen, die Seltenheit einiger Krankheitsformen, die Schwere des Patientenzustands aufgrund der Multisystematik der Läsion, die die Beurteilung der Behandlung erschwert, und das Fehlen einer einheitlichen Sicht auf die Kriterien für die Wirksamkeit der Therapie. Die Methoden der medikamentösen Korrektur basieren auf den gewonnenen Erkenntnissen zur Pathogenese einzelner Formen mitochondrialer Erkrankungen.

Behandlung mitochondrialer Erkrankungen