Chronische Hepatitis

Chronische Hepatitis ist ein polyätiologischer diffuser Entzündungsprozess in der Leber, der länger als sechs Monate anhält (Empfehlungen des Europäischen (Rom, 1988) und Weltkongresses (Los Angeles, 1994) der Gastroenterologen). Im Gegensatz zur Leberzirrhose führt die chronische Hepatitis nicht zu einer Störung der Leberarchitektur.

Die Hauptursachen sind Virushepatitis B oder C, Autoimmunprozesse (Autoimmunhepatitis) und Medikamente. Viele Patienten haben keine akute Hepatitis in der Anamnese, und das erste Anzeichen einer chronischen Hepatitis ist ein asymptomatischer Anstieg der Aminotransferasewerte. Bei einigen Patienten ist die erste Manifestation der Erkrankung eine Leberzirrhose oder deren Komplikationen (z. B. portale Hypertonie). Eine Leberbiopsie ist notwendig, um die Diagnose zu bestätigen, den Prozess zu klassifizieren und den Schweregrad zu bestimmen.

Die Therapie zielt auf die Behandlung der Komplikationen und der zugrundeliegenden Ursache ab (z. B. Glukokortikoide bei Autoimmunhepatitis, antivirale Therapie bei Virushepatitis). Im Endstadium der Erkrankung ist meist eine Lebertransplantation angezeigt.

Chronische Hepatitis ist eine weit verbreitete Erkrankung. Laut AF Bluger und N. Novitsky (1984) beträgt die Prävalenz chronischer Hepatitis 50-60 Patienten pro 100.000 Einwohner.

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Was verursacht chronische Hepatitis?

Chronische Hepatitis wird im Allgemeinen als eine Erkrankung definiert, die länger als sechs Monate andauert, wobei dieser Zeitrahmen willkürlich ist. Das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) sind die häufigsten Ursachen für chronische Hepatitis. 5–10 % der HBV-Infektionen (mit oder ohne Hepatitis-D-Koinfektion) und etwa 75 % der HCV-Infektionen verlaufen chronisch. Hepatitis-A- und -E-Viren verursachen keine chronische Hepatitis. Obwohl der Mechanismus der Chronizität noch nicht vollständig verstanden ist, werden Leberschäden in erster Linie durch die körpereigene Immunreaktion auf die Infektion verursacht.

Viele Fälle sind idiopathisch. Ein hoher Prozentsatz der Fälle von idiopathischer chronischer Hepatitis weist auffällige Merkmale einer immunbedingten Leberzellschädigung (Autoimmunhepatitis) auf, darunter das Vorhandensein serologischer Immunmarker; eine Assoziation mit für Autoimmunerkrankungen charakteristischen Histokompatibilitätsantigen-Haplotypen (z. B. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); ein Überwiegen von T-Lymphozyten und Plasmazellen in histologischen Präparaten von Leberläsionen; eine beeinträchtigte zelluläre Immunität und immunregulatorische Funktion in In-vitro-Studien; eine Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, autoimmunhämolytische Anämie, proliferative Glomerulonephritis) und ein positives Ansprechen auf eine Glukokortikoid- oder Immunsuppressivum-Therapie. Manchmal manifestiert sich bei chronischer Hepatitis sowohl eine Autoimmunhepatitis als auch eine andere chronische Lebererkrankung (z. B. primäre biliäre Zirrhose, chronische Virushepatitis). Diese Zustände werden als Überlappungssyndrome bezeichnet.

Viele Medikamente, darunter Isoniazid, Methyldopa, Nitrofurane und manchmal Paracetamol, können eine chronische Hepatitis auslösen. Der Entstehungsmechanismus der Hepatitis hängt vom jeweiligen Medikament ab und kann eine veränderte Immunantwort, die Bildung zytotoxischer Zwischenprodukte oder genetisch bedingte Stoffwechselstörungen beinhalten.

Weitere Ursachen für chronische Hepatitis sind alkoholische Hepatitis und nichtalkoholische Steatohepatitis. Seltener wird chronische Hepatitis durch Alpha _-1- Antitrypsin-Mangel oder Morbus Wilson verursacht.

Bisher wurde die chronische Hepatitis anhand histologischer Merkmale klassifiziert und umfasste chronische persistierende Hepatitis, chronische lobuläre Hepatitis und chronische aktive Hepatitis. Letztere Klassifikation berücksichtigt die Ätiologie, die Intensität der Entzündung und Nekrose (Schweregrad) sowie den Grad der Fibrose (Stadium), die durch histologische Untersuchung bestimmt wurden. Entzündung und Nekrose sind potenziell reversibel; Fibrose ist in der Regel irreversibel.

Ursachen der chronischen Hepatitis

Symptome einer chronischen Hepatitis

Die klinischen Manifestationen sind unterschiedlich. In etwa einem Drittel der Fälle entwickeln sie sich nach einer akuten Hepatitis, meist jedoch allmählich. Viele Patienten sind asymptomatisch, insbesondere bei einer chronischen HCV-Infektion. Anzeichen wie Unwohlsein, Appetitlosigkeit und Müdigkeit treten häufig auf, manchmal zusammen mit leichtem Fieber und unbestimmtem Unbehagen im Oberbauch. Gelbsucht tritt normalerweise nicht auf. Besonders bei einer HCV-Infektion sind die ersten klinischen Manifestationen häufig Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung (z. B. Splenomegalie, vaskuläre Spinnen oder Sterne, Palmarerythem, Schmerzen auf der rechten Seite ). Einige Patienten mit chronischer Hepatitis können eine Cholestase entwickeln. Bei diesem Autoimmunprozess, insbesondere bei jungen Frauen, können die Krankheitsmanifestationen praktisch jedes Körpersystem betreffen und Merkmale wie Akne, Amenorrhö, Arthralgie, Colitis ulcerosa, Lungenfibrose, Thyreoiditis, Nephritis und hämolytische Anämie umfassen.

Eine chronische HCV-Infektion ist manchmal mit Lichen ruber planus (Wilson-Flechten), mukokutaner Vaskulitis, Glomerulonephritis, Porphyria cutanea tarda und möglicherweise Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom assoziiert. Etwa 1% der Patienten entwickeln eine Kryoglobulinämie mit Müdigkeit, Myalgien, Arthralgien, Neuropathie, Glomerulonephritis und Hautausschlägen (Urtikaria, Purpura oder leukozytoklastische Vaskulitis); häufiger ist eine asymptomatische Kryoglobulinämie.

Diagnose einer chronischen Hepatitis

Die Diagnose sollte bei Patienten mit ähnlichen Symptomen, zufälligen Befunden erhöhter Aminotransferasen und einer Vorgeschichte einer akuten Hepatitis in Betracht gezogen werden. Leberfunktionstests (falls nicht bereits durchgeführt) sollten Serum-ALT und AST, alkalische Phosphatase und Bilirubin umfassen. Erhöhte Aminotransferasen sind der typischste Laborbefund. Obwohl die Enzymwerte variieren können, liegen sie üblicherweise bei 100–500 IU/l. ALT ist in der Regel höher als AST. Die Aminotransferasewerte können bei chronischer Hepatitis normal sein, sofern die Krankheit stabil ist, insbesondere bei einer HCV-Infektion.

Die alkalische Phosphatase ist in der Regel normal oder leicht erhöht, kann aber gelegentlich auch deutlich erhöht sein. Bilirubin ist in leichten Fällen und ohne Fortschreiten der Erkrankung meist normal. Veränderungen dieser Laborwerte sind jedoch nicht spezifisch und können auf andere Erkrankungen zurückzuführen sein, wie z. B. eine alkoholbedingte Lebererkrankung, rezidivierende akute Virushepatitis und primäre biliäre Zirrhose.

Wenn Laborergebnisse klinische Manifestationen einer Hepatitis bestätigen, werden serologische Tests auf Viren durchgeführt, um HBV und HCV auszuschließen. Bestätigen diese Tests keine virale Ätiologie, sind weitere Untersuchungen erforderlich. Zu den ersten Untersuchungen gehören die Bestimmung von Autoantikörpern, Immunglobulinen und Alpha-1-Antitrypsin-Spiegeln. Kinder und Jugendliche werden mittels Coeruloplasmin-Bestimmung auf Morbus Wilson untersucht. Erhöhte Serum-Immunglobuline deuten auf eine chronische Autoimmunhepatitis hin, sind aber nicht definitiv. Autoimmunhepatitis wird üblicherweise durch das Vorhandensein von antinukleären Antikörpern (ANA) in Titern über 1:80 (bei Erwachsenen) bzw. 1:20 (bei Kindern), Antikörpern gegen glatte Muskulatur oder Antikörpern gegen Leber- und Nierenmikrosomen Typ 1 (Anti-LKMI) diagnostiziert.

Im Gegensatz zur akuten Hepatitis ist bei Verdacht auf chronische Hepatitis eine Leberbiopsie notwendig. In manchen Fällen chronischer Hepatitis manifestiert sich lediglich eine leichte Leberzellnekrose und entzündliche Zellinfiltration, meist im Bereich der Pfortadervenen, mit normaler Azinusstruktur und geringer oder keiner Fibrose. Solche Fälle sind selten klinisch evident und entwickeln sich in der Regel nicht zu einer Leberzirrhose. In schwereren Fällen zeigt die Biopsie meist eine periportale Nekrose mit mononukleärer Zellinfiltration, begleitet von periportaler Fibrose und Gallengangsproliferation unterschiedlichen Schweregrades. Die Azinusstruktur kann durch Verletzungen und Fibrose deformiert sein, und manchmal ist eine manifeste Leberzirrhose mit Symptomen einer bestehenden Hepatitis assoziiert. Eine Biopsie wird auch durchgeführt, um Schweregrad und Stadium der Erkrankung zu beurteilen.

In den meisten Fällen lässt sich eine spezifische Ursache der chronischen Hepatitis bioptisch nicht identifizieren. Fälle aufgrund einer HBV-Infektion lassen sich jedoch durch das Vorhandensein von Milchglashepatozyten und eine spezifische Färbung von HBV-Komponenten differenzieren. Autoimmunhepatitis weist in der Regel eine ausgeprägtere lymphozytäre und plasmazelluläre Infiltration auf. Patienten mit histologischen, aber nicht serologischen Hinweisen auf eine chronische Autoimmunhepatitis sollten auf ihre verschiedenen Varianten untersucht werden; viele davon können Überlappungssyndromen entsprechen.

Serumalbumin und Prothrombinzeit sollten gemessen werden, um den Schweregrad des Prozesses einzuschätzen; niedrige Albuminwerte und eine verlängerte Prothrombinzeit sind charakteristisch für Leberversagen. Treten bei chronischer Hepatitis, insbesondere bei chronischer Hepatitis C, Symptome oder Anzeichen einer Kryoglobulinämie auf, sollten Kryoglobulinwerte und Rheumafaktor bestimmt werden; hohe Rheumafaktorwerte und niedrige Komplementwerte deuten ebenfalls auf eine Kryoglobulinämie hin.

Patienten mit chronischer Hepatitis B sollten jährlich Ultraschalluntersuchungen und Serum-Alpha-Fetoprotein-Tests durchführen lassen, um ein hepatozelluläres Karzinom auszuschließen. Die Kosteneffizienz dieses Vorgehens ist jedoch umstritten. Patienten mit chronischer Hepatitis C sollten nur dann auf HCC untersucht werden, wenn sich eine Zirrhose entwickelt.

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Behandlung der chronischen Hepatitis

Ziel der Behandlung ist die Behandlung von Komplikationen (z. B. Aszites, Enzephalopathie) und der zugrundeliegenden Ursache. Medikamente, die die Hepatitis verursachen könnten, sollten abgesetzt werden. Grunderkrankungen wie Morbus Wilson sollten behandelt werden. Bei chronischer Virushepatitis B kann eine Kontaktprophylaxe hilfreich sein; Glukokortikoide und Immunsuppressiva sollten vermieden werden, da sie die Virusreplikation fördern. Bei einer HCV-Infektion ist eine Kontaktprophylaxe nicht erforderlich.

Behandlung von Autoimmunhepatitis

Glukokortikoide, mit oder ohne Azathioprin, verlängern das Überleben von Patienten mit Autoimmunhepatitis. Prednisolon wird üblicherweise in einer Dosis von 30–40 mg p.o. einmal täglich verabreicht und anschließend auf die niedrigste Dosis reduziert, die die Aminotransferasen im Normbereich hält. Manche Ärzte verabreichen Azathioprin zusätzlich in einer Dosis von 1–1,5 mg/kg p.o. einmal täglich; andere fügen Azathioprin nur hinzu, wenn niedrig dosiertes Prednisolon die Hemmung nicht aufrechterhält. Die meisten Patienten benötigen eine langfristige niedrig dosierte Therapie. Eine Lebertransplantation ist nur im Endstadium der Erkrankung indiziert.

Behandlung der chronischen Hepatitis B

Eine Behandlung ist bei HBeAg-positiven Patienten mit erhöhten Aminotransferase-Werten indiziert. Ziel der Therapie ist die Eliminierung der HBV-DNA und die Konversion des Patienten von HBeAg zu Anti-HBe; ein Verlust von Serum-HBsAg tritt bei etwa 10 % der Patienten auf. Zur Behandlung werden Interferon (IFN, üblicherweise IFN-a 2b) oder Lamivudin eingesetzt.

Interferon wird vier Monate lang subkutan in einer Dosis von 5 Millionen IE täglich oder 10 Millionen IE dreimal wöchentlich subkutan verabreicht. Bei etwa 40 % der Patienten eliminiert dieses Regime HBV-DNA und induziert eine Serokonversion zu Anti-HBe; ein positiver Effekt kündigt sich normalerweise durch einen vorübergehenden Anstieg der Aminotransferasewerte an. Interferon wird als Injektion verabreicht und ist oft schlecht verträglich. Die ersten 1-2 Dosen verursachen ein grippeähnliches Syndrom. Später kann Interferon Müdigkeit, Unwohlsein, Depressionen, Knochenmarksuppression und in seltenen Fällen bakterielle Infektionen oder Autoimmunerkrankungen verursachen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose kann Interferon die Entwicklung eines Leberversagens beschleunigen, daher ist eine Zirrhose eine Kontraindikation für seine Anwendung. Weitere Kontraindikationen sind Nierenversagen, Immunsuppression, Organtransplantation, Zytopenien und Substanzmissbrauch. Patienten mit einer HBV-Infektion und einer Koinfektion mit dem Hepatitis-D-Virus sprechen in der Regel schlecht auf die Therapie an. Anders als bei chronischer Hepatitis C ist die Anwendung von pegyliertem Interferon bei chronischer Hepatitis B noch nicht ausreichend erforscht, erste Berichte scheinen jedoch ermutigend.

Alternativ kann Lamivudin 100 mg einmal täglich oral verabreicht werden. Obwohl Lamivudin im Gegensatz zu Interferon wenige Nebenwirkungen hat, erfordert es ebenfalls eine Langzeittherapie, oft über viele Jahre. Lamivudin senkt die HBV-DNA- und Aminotransferase-Spiegel bei fast allen Patienten, jedoch kommt es nach Absetzen des Medikaments vor einer Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBeg zu einem Rückfall. Eine Serokonversion tritt nach einem Jahr Behandlung bei etwa 15–20 % der Patienten auf und steigt nach drei Jahren auf etwa 40 % an. Bei einer Langzeitbehandlung kommt es häufig zur Entwicklung einer Resistenz gegen das Medikament. Im Gegensatz zu Interferon kann Lamivudin Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose infolge einer HBV-Infektion verabreicht werden, da es kein Leberversagen hervorruft. Die Kombination von Interferon und Lamivudin scheint nicht erfolgreicher zu sein als eine Therapie mit einem der beiden Medikamente allein.

Adefovir (oral eingenommen) wird sich wahrscheinlich zum Standardmedikament zur Behandlung von chronischer Hepatitis B entwickeln, allerdings bedarf es weiterer Forschung. Es ist im Allgemeinen sicher, und Resistenzen entwickeln sich selten.

Eine Lebertransplantation sollte nur im Endstadium einer HBV-induzierten Lebererkrankung erwogen werden, da die Infektion das Transplantat aggressiv angreift und die Prognose ungünstiger ist als bei Lebertransplantationen aus anderen Indikationen. Eine Langzeittherapie mit Lamivudin nach der Transplantation verbessert die Prognose.

Behandlung der chronischen Hepatitis C

Bei chronischer Hepatitis C ist eine Behandlung angezeigt, wenn die Aminotransferasewerte erhöht sind und die Biopsieergebnisse einen aktiven Entzündungsprozess mit Entwicklung einer Fibrose zeigen. Die Therapie zielt auf die Eliminierung der HCV-RNA (anhaltende Reaktion), was mit einer kontinuierlichen Normalisierung der Aminotransferasewerte und einem Stopp des histologischen Fortschreitens des Prozesses einhergeht.

Eine Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin führt zu besseren Ergebnissen. Pegyliertes Interferon-2b in einer Dosierung von 1,5 µg/kg subkutan einmal wöchentlich und pegyliertes Interferon-2a in einer Dosierung von 180 µg subkutan einmal wöchentlich führen zu vergleichbaren Ergebnissen. Ribavirin wird üblicherweise in einer Dosierung von 500–600 mg zweimal täglich oral verabreicht, obwohl für die Genotypen 2 und 3 des Virus eine Dosis von 400 mg zweimal täglich ausreichend sein kann.

HCV-Genotyp und Viruslast werden vor der Behandlung bestimmt, da sie das Behandlungsschema beeinflussen. Genotyp 1 ist am häufigsten und relativ therapieresistent. Die Kombinationstherapie wird ein Jahr lang angewendet; bei etwa 45–50 % der Patienten ist ein anhaltendes Ansprechen zu beobachten. Die Prognose ist bei Patienten mit früher Erkrankung günstiger, bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose ungünstiger. Die HCV-Viruslast sollte nach drei Monaten bestimmt werden. Wenn die RNA-Werte im Vergleich zum Ausgangswert nicht um mindestens 2 log-Werte gesunken sind, wird die Behandlung abgebrochen.

Die selteneren Genotypen 2 und 3 sind leichter zu behandeln. Eine Kombinationstherapie ist nur für sechs Monate erforderlich und führt bei etwa 75 % der Patienten zu einem vollständigen, anhaltenden Ansprechen. Eine längere Behandlung verbessert die Ergebnisse nicht.

Die Nebenwirkungen von pegyliertem Interferon ähneln denen von Standard-Interferon, können aber etwas weniger schwerwiegend sein. Bei einigen Patienten mit schweren Nebenwirkungen sollte die Behandlung abgebrochen werden. Das Medikament ist mit Vorsicht anzuwenden und sollte nicht bei Patienten mit Medikamentenabhängigkeit oder schweren psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt werden. Ribavirin wird im Allgemeinen gut vertragen, verursacht aber häufig eine hämolytische Anämie; die Dosis sollte reduziert werden, wenn der Hämoglobinwert unter 10 g/dl fällt. Ribavirin ist bei Männern und Frauen teratogen; Patienten sollten während der Behandlung und bis sechs Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin sollten pegyliertes Interferon erhalten, aber eine Interferon-Monotherapie ist nicht so wirksam wie eine Kombinationstherapie. Eine Ribavirin-Monotherapie ist wirkungslos.

In den meisten Transplantationszentren ist die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation bei erwachsenen Patienten eine progressive Zirrhose aufgrund einer HCV-Infektion. Obwohl die HCV-Infektion im Transplantat rezidiviert, ist der Infektionsverlauf meist langwierig und die Langzeitüberlebensrate relativ hoch.

Prognose der chronischen Hepatitis

Die Prognose ist sehr unterschiedlich. Eine medikamenteninduzierte chronische Hepatitis heilt nach Absetzen der Medikamente oft vollständig aus. Unbehandelte Fälle einer HBV-Infektion können sich (selten) zurückbilden, rasch fortschreiten oder sich langsam über ein Jahrzehnt zu einer Zirrhose entwickeln. Die Heilung beginnt oft mit einer vorübergehenden Verschlechterung der Erkrankung und führt zur Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe. Eine gleichzeitige HDV-Infektion führt zur schwersten Form der chronischen Hepatitis B; unbehandelt entwickelt sich bei 70 % der Patienten eine Zirrhose. Eine unbehandelte chronische Hepatitis C entwickelt sich bei 20–30 % der Patienten zu einer Zirrhose, wobei dieser Prozess Jahrzehnte dauern kann. Eine chronische Autoimmunhepatitis ist in der Regel behandelbar, führt aber gelegentlich zu einer progressiven Fibrose und oft zu einer Zirrhose.

Bei chronischer Hepatitis B erhöht sich das Risiko, an einem Leberzellkarzinom zu erkranken; auch bei chronischer Hepatitis C steigt das Risiko, allerdings nur, wenn es zu einer Leberzirrhose kommt.