Fokale segmentale Glomerulosklerose

Die fokale segmentale Glomerulosklerose ist eine sehr seltene Variante der Glomerulonephritis, die bei 5–10 % der erwachsenen Patienten mit chronischer Glomerulonephritis beobachtet wird (in den letzten 20 Jahren bei 6 %).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ursachen fokale segmentale Glomerulosklerose.

Wie bei minimalen glomerulären Veränderungen ist auch bei der fokal-segmentalen Glomerulosklerose die hauptsächliche Pathologie eine Schädigung der Epithelzellen (Podozyten), die nur elektronenmikroskopisch erkennbar ist. Eine mögliche Rolle derselben Faktoren, die sowohl für die Gefäßpermeabilität als auch für die Podozytose verantwortlich sind, wird diskutiert. Bei der fokal-segmentalen Glomerulosklerose führen jedoch nicht replizierbare Podozytenveränderungen allmählich zur Entwicklung einer Sklerose. Die mögliche Rolle eines zirkulierenden pathologischen Faktors wird durch die Beschreibung einer Frau mit steroidresistenter fokal-segmentaler Glomerulosklerose gestützt, die zwei Kinder mit Proteinurie und Hypoalbuminämie zur Welt brachte: Bei beiden Kindern verschwanden die Proteinurie und das nephrotische Syndrom zwei bzw. drei Wochen nach der Geburt.

Trotz moderater morphologischer Veränderungen verläuft die Erkrankung progressiv; vollständige Remissionen sind selten. Die Prognose ist ernst, insbesondere beim nephrotischen Syndrom; es handelt sich um eine der ungünstigsten Varianten der Glomerulonephritis, die selten auf eine aktive immunsuppressive Therapie anspricht. Spontanremissionen sind äußerst selten. Bei Erwachsenen beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 70–73 %.

Wenn dies im Allgemeinen eine sehr seltene Variante der Nephritis bei Erwachsenen ist, steigt ihr Anteil bei Patienten mit terminalem Nierenversagen signifikant an. Laut dem 1998 veröffentlichten USRDS (Register von Patienten mit terminalem Nierenversagen in den USA) hatten 6497 (50 %) von 12.970 Patienten mit einer bekannten morphologischen Form der Glomerulonephritis, die zwischen 1992 und 1996 eine Nierenersatztherapie erhielten, eine fokale segmentale Glomerulosklerose.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptome fokale segmentale Glomerulosklerose.

Die Symptome der fokalen segmentalen Glomerulosklerose sind durch ein nephrotisches Syndrom (67 % der Fälle) oder eine anhaltende Proteinurie gekennzeichnet, bei den meisten Patienten in Kombination mit Hämaturie (obwohl Makrohämaturie selten ist), bei der Hälfte mit arterieller Hypertonie.

Es wird bei 15–20 % der Patienten mit nephrotischem Syndrom beobachtet, häufiger bei Kindern, bei denen die fokale segmentale Glomerulosklerose die häufigste Ursache des steroidresistenten nephrotischen Syndroms ist.

Morphologisch ist sie durch eine segmentale Glomerulosklerose (Verödung einzelner Glomerulisegmente) eines Teils der Glomeruli gekennzeichnet (herdartige Veränderungen); die übrigen Glomeruli sind zu Beginn der Erkrankung intakt.

Immunhistochemische Untersuchungen zeigen IgM. Oftmals ist dieser morphologische Veränderungstyp schwer von „minimalen Veränderungen“ des Glomerulus zu unterscheiden; die Möglichkeit des Übergangs von „minimalen Veränderungen“ zur fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) wird diskutiert. Es besteht die Meinung, die nicht von allen Autoren geteilt wird, dass es sich um Varianten unterschiedlicher Schwere oder verschiedener Stadien derselben Erkrankung handelt, die unter dem Begriff „idiopathisches nephrotisches Syndrom“ zusammengefasst werden.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandlung fokale segmentale Glomerulosklerose.

Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose ohne nephrotisches Syndrom mit dem klinischen Bild einer latenten oder hypertensiven Nephritis haben eine relativ günstige Prognose (10-Jahres-Nierenüberleben > 80 %). Eine aktive immunsuppressive Therapie ist bei diesen Patienten in der Regel nicht indiziert (außer in Fällen, in denen sich die erhöhte Aktivität durch andere Symptome manifestiert – akutes nephritisches Syndrom). Bei fokaler segmentaler Glomerulosklerose ohne nephrotisches Syndrom sind blutdrucksenkende Medikamente indiziert, vor allem ACE-Hemmer, die antiproteinurisch wirken und die Entwicklung und das Fortschreiten einer chronischen Niereninsuffizienz verlangsamen, während der Zielblutdruck 120–125/80 mmHg betragen sollte.

Bei Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose mit nephrotischem Syndrom ist die Prognose ernst: Terminales Nierenversagen (TRF) tritt nach 6–8 Jahren auf, bei einer Proteinurie >14 g/24 h nach 2–3 Jahren.

Die Entwicklung einer Remission des nephrotischen Syndroms verbessert die Prognose erheblich. So betrug unter den Patienten, die auf die Behandlung mit vollständiger oder teilweiser Remission ansprachen, die Häufigkeit eines terminalen Nierenversagens über einen Beobachtungszeitraum von 5,5 Jahren 28 % gegenüber 60 % bei resistenten Patienten. Die Prognose hängt auch von der Stabilität der Remission ab: Ein Rückfall des nephrotischen Syndroms macht die Prognose genauso schlecht wie bei primär resistenten Patienten. Zu Beginn der Krankheit gibt es jedoch keine zuverlässigen klinischen oder morphologischen Anzeichen, die die Ergebnisse der Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose vorhersagen könnten. Der beste Indikator für die Prognose bei Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose und nephrotischem Syndrom ist die Tatsache des Ansprechens auf die Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose – die Entwicklung einer Remission des nephrotischen Syndroms.

Lange Zeit galt die Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose mit nephrotischem Syndrom mit Immunsuppressiva als erfolglos. Inzwischen konnte gezeigt werden, dass bei einigen Patienten unter Langzeitbehandlung eine vollständige oder teilweise Remission eintreten kann. Eine erhöhte Remissionenhäufigkeit ist mit einer Verlängerung der initialen Glukokortikoidtherapie verbunden. In Studien mit hoher Remissionen wurde die Initialdosis Prednisolon (üblicherweise 1 mg/kg/Tag bis 80 mg/Tag) über 2–3 Monate beibehalten und anschließend im Verlauf der Folgebehandlung schrittweise reduziert.

Bei erwachsenen Patienten, die auf eine Glukokortikoidbehandlung der fokal-segmentalen Glomerulosklerose ansprechen, kommt es bei weniger als einem Drittel innerhalb von zwei Monaten, bei den meisten innerhalb von sechs Monaten nach Therapiebeginn zu einer vollständigen Remission. Die durchschnittliche Dauer bis zur vollständigen Remission beträgt drei bis vier Monate. Daher wird derzeit vorgeschlagen, Steroidresistenz bei erwachsenen Patienten mit primärer fokal-segmentaler Glomerulosklerose als Persistenz des nephrotischen Syndroms nach viermonatiger Behandlung mit Prednisolon (1 mg/kg Körpergewicht x Tag) zu definieren.

Eine Kortikosteroidbehandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose mit primärer fokaler segmentaler Glomerulosklerose ist bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms angezeigt; die Nierenfunktion ist relativ erhalten (Kreatinin nicht mehr als 3 mg%); es liegen keine absoluten Kontraindikationen für eine Kortikosteroidtherapie vor.

Beim ersten Auftreten eines nephrotischen Syndroms wird Folgendes verordnet:

• Prednisolon in einer Dosis von 1–1,2 mg/kg/Tag) für 3–4 Monate;
• wenn eine vollständige oder teilweise Remission eintritt, wird die Dosis auf 0,5 mg/kg/Tag (oder 60 mg jeden zweiten Tag) reduziert und die Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose für weitere 2 Monate fortgesetzt, wonach Prednisolon schrittweise (über 2 Monate) abgesetzt wird;
• bei Patienten, die auf die erste Behandlungsdauer nicht ansprechen, kann die Prednisolon-Dosis schneller reduziert werden – innerhalb von 4–6 Wochen;
• Patienten über 60 Jahren wird Prednisolon jeden zweiten Tag verschrieben (1-2 mg/kg für 48 Stunden, maximal 120 mg für 48 Stunden) – die Ergebnisse sind vergleichbar mit der Wirkung bei jungen Patienten, die täglich Prednisolon erhalten. Dies lässt sich durch eine altersbedingte Abnahme der Clearance von Kortikosteroiden erklären, die deren immunsuppressive Wirkung verlängert;
• Zytostatika in Kombination mit Glukokortikoiden als Initialtherapie erhöhen die Remissionen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Glukokortikoiden nicht. Allerdings erleiden Patienten, die Zytostatika erhalten, später weniger Rückfälle als Patienten, die nur Kortikosteroide erhalten (18 % gegenüber 55 %), d. h. die Remissionen sind stabiler. Dauert die Remission länger als 10 Jahre, ist die Wahrscheinlichkeit von Rückfällen gering.

Behandlung von Rückfällen bei Patienten, die auf eine Glukokortikoidbehandlung ansprechen

• Bei erwachsenen Patienten mit steroidsensitiver fokal-segmentaler Glomerulosklerose werden im Vergleich zu Kindern seltener Rückfälle beobachtet und in den meisten Fällen (> 75 %) kann durch wiederholte Behandlung eine Remission des nephrotischen Syndroms erreicht werden.
• Bei Spätrezidiven (6 Monate oder länger nach Absetzen der Kortikosteroide) reicht eine wiederholte Behandlung mit Glukokortikoiden aus, um eine Remission zu erreichen.
• Bei häufigen Exazerbationen (2 oder mehr Schübe innerhalb von 6 Monaten oder 3-4 Schübe innerhalb von 1 Jahr) sowie bei Steroidabhängigkeit oder Unerwünschtheit hoher Dosen von Glukokortikoiden sind Zytostatika oder Ciclosporin A angezeigt.
• Durch eine zytostatische Therapie können bei 70 % der steroidsensitiven Patienten wiederholte Remissionen erreicht werden. Cyclophosphamid (2 mg/kg) oder Chlorbutin (0,1–0,2 mg/kg) über 8–12 Wochen wird häufig mit einer Kurzzeittherapie mit Prednisolon (1 mg/kg x Tag) über 1 Monat mit anschließendem Absetzen kombiniert.
• Ciclosporin [5–6 mg/(kg x Tag) in zwei Dosen] ist auch bei steroidempfindlichen Patienten hochwirksam: Die meisten Patienten erreichen innerhalb eines Monats eine Remission. Die Aufrechterhaltung der Remission erfordert jedoch in der Regel eine kontinuierliche Einnahme des Medikaments: Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikaments führt in 75 % der Fälle zu einem Rückfall.

Behandlung der steroidresistenten fokalen segmentalen Glomerulosklerose

Dies ist das schwierigste Problem. Es gibt zwei Ansätze: die Behandlung mit Zytostatika oder Cyclosporin A.

• Cyclophosphamid oder Chlorbutin führen unabhängig von der Dauer (2-3 bis 18 Monate) bei weniger als 20 % der steroidresistenten Patienten zu einer Remission. Nach unseren Beobachtungen entwickelte sich bei 25 % von ihnen nach 8-12 Zyklen Pulstherapie mit Cyclophosphamid eine Remission.
• Ciclosporin, insbesondere in Kombination mit niedrigen Prednisolon-Dosen, führt mit nahezu gleicher Häufigkeit (25 % der Patienten) zu Remissionen; tritt innerhalb von 4–6 Monaten keine Remission ein, ist eine weitere Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose mit Ciclosporin wirkungslos. Nach unseren Beobachtungen führte Ciclosporin bei 7 von 10 Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose mit steroidabhängigem oder resistentem nephrotischem Syndrom zu einer Remission.

S. Ponticelli et al. (1993) berichteten über 50 % Remissionen (21 % vollständig und 29 % teilweise) bei der Behandlung von steroidresistenten Erwachsenen mit nephrotischem Syndrom und fokaler segmentaler Glomerulosklerose mit Cyclosporin. Die Autoren definierten Steroidresistenz jedoch als das Ausbleiben einer Reaktion nach 6-wöchiger Behandlung mit Prednisolon 1 mg/(kg x Tag), was nicht den modernen Kriterien entspricht (4 Monate erfolglose Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose). Nach Absetzen des Arzneimittels war die Rückfallrate hoch, aber die Zahl der Fälle von terminalem Nierenversagen war dreimal geringer als bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei einigen Patienten, bei denen die Remission durch Cyclosporin über einen langen Zeitraum (mindestens ein Jahr) aufrechterhalten wurde, war es möglich, das Arzneimittel langsam ohne Rückfall abzusetzen.

Obwohl keiner der Ansätze bei Patienten mit Steroidresistenz ausreichend wirksam ist, scheint Cyclosporin gegenüber Zytostatika gewisse Vorteile zu haben.

Ciclosporin sollte bei Patienten mit fokal segmentaler Glomerulosklerose mit vorbestehender Niereninsuffizienz und tubulointerstitiellen Veränderungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die länger als 12 Monate mit Ciclosporin behandelt werden müssen, ist eine erneute Nierenbiopsie erforderlich, um den Grad der Nephrotoxizität (Schweregrad der interstitiellen Sklerose) zu beurteilen.

Nicht-immunologische Behandlungen der fokalen segmentalen Glomerulosklerose

Bei der fokal-segmentalen Glomerulosklerose sind ACE-Hemmer am wirksamsten; auch mit einer lipidsenkenden Therapie können gewisse Erfolge erzielt werden.

Daher müssen bei der Behandlung von Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose die folgenden Bestimmungen beachtet werden:

• eine Aussage über eine Steroidresistenz bei Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose und nephrotischem Syndrom kann erst nach 3-4 Monaten Behandlung mit Kortikosteroiden getroffen werden;
• Zytostatika und Cyclosporin A sind bei Patienten mit steroidsensitivem nephrotischem Syndrom (angezeigt bei häufigen Rückfällen oder Steroidabhängigkeit) wirksamer, können aber in 20–25 % der Fälle mit Steroidresistenz zu einer Remission führen;
• Wenn eine immunsuppressive Therapie nicht wirksam oder nicht möglich ist, sind ACE-Hemmer und Lipidsenker angezeigt.

Prognose

Die Prognose der fokalen segmentalen Glomerulosklerose wird durch folgende Faktoren verschlechtert:

• Vorhandensein eines nephrotischen Syndroms;
• schwere Hämaturie;
• arterielle Hypertonie;
• schwere Hypercholesterinämie;
• fehlendes Ansprechen auf die Therapie.

Die 10-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose mit nephrotischem Syndrom (91) betrug 50 % und ohne nephrotisches Syndrom (44) 90 %. Laut Literatur entwickelt sich nach 5 Jahren bei 55 % der Patienten, die bei der ersten Aufnahme nicht auf die Therapie ansprachen, und nur bei 3 % der Patienten, die ansprachen, ein terminales Nierenversagen. Zu den morphologischen Anzeichen einer schlechten Prognose zählen die Entwicklung einer Sklerose im Bereich des glomerulären Griffs, schwere Veränderungen der Tubuli, des Interstitiums und der Gefäße sowie eine glomeruläre Hypertrophie. Die Größe der Glomeruli ist ein guter Prädiktor für das Nierenüberleben und das Ansprechen auf Steroide.

Es gibt auch eine spezielle morphologische Form der fokalen segmentalen Glomerulosklerose mit äußerst ungünstiger Prognose – die kollabierende Glomerulopathie, bei der ein Kollaps der glomerulären Kapillaren sowie eine ausgeprägte Hypertrophie und Hyperplasie der Epithelzellen, Mikrozysten der Tubuli, Dystrophie des Tubulusepithels und interstitielle Ödeme beobachtet werden. Das gleiche Bild wird bei HIV-Infektion und Heroinmissbrauch beschrieben. Das klinische Bild ist durch ein schweres nephrotisches Syndrom und einen frühen Anstieg des Serumkreatinins gekennzeichnet.

Manchmal werden Unwohlsein und Fieber beobachtet, was zu Diskussionen über die Möglichkeit einer viralen Ätiologie führt.

Die fokale segmentale Glomerulosklerose tritt bei der Transplantation häufig wieder auf – bei etwa einem Viertel der Patienten, häufiger bei Kindern. Es wurden familiäre Fälle von fokaler segmentaler Glomerulosklerose beschrieben, die durch einen progressiven Verlauf, Resistenz gegen Steroidtherapie und Rückfälle der fokalen segmentalen Glomerulosklerose nach der Transplantation gekennzeichnet sind.

Das Problem der fokalen segmentalen Glomerulosklerose wird durch die Tatsache kompliziert, dass die gleichen morphologischen Veränderungen bei anderen pathologischen Zuständen möglich sind - bei Refluxnephropathie, einer Abnahme der Masse des Nierenparenchyms (z. B. bei einer Restniere - nach der Entfernung von 5/6 des funktionierenden Parenchyms in einem Experiment), pathologischer Fettleibigkeit, genetischen, metabolischen (Lipide, Glukose) Störungen, der Wirkung hämodynamischer Faktoren (arterielle Hypertonie, Ischämie, Hyperfiltration) usw.

[ 17 ], [ 18 ]