Hämochromatose

Hämochromatose (Pigmentzirrhose der Leber, Bronzediabetes) ist eine Erbkrankheit, die durch eine erhöhte Eisenaufnahme im Darm und die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente in Organen und Geweben (hauptsächlich in Form von Hämosiderin) mit der Entwicklung einer Fibrose gekennzeichnet ist. Neben der hereditären (idiopathischen, primären) Hämochromatose gibt es auch eine sekundäre Hämochromatose, die sich vor dem Hintergrund bestimmter Krankheiten entwickelt.

Diese Krankheit wurde erstmals 1886 als Bronzediabetes beschrieben. Die hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal-rezessive Stoffwechselstörung, bei der es über viele Jahre zu einer erhöhten Eisenaufnahme im Darm kommt. Übermäßige Eisenmengen reichern sich im Gewebe an und können 20–60 g erreichen. Bleiben täglich 5 mg mit der Nahrung aufgenommenes Eisen im Gewebe zurück, dauert es etwa 28 Jahre, bis sich 50 g angesammelt haben.

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Ursachen Hämochromatose

Derzeit ist die Rolle genetischer Faktoren bei der Entwicklung der idiopathischen Hämochromatose nachgewiesen. Die Prävalenz des Gens für hereditäre Hämochromatose (es befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom VI und ist eng mit der Region der Antigene des HLA-Histokompatibilitätssystems verbunden) beträgt 0,03–0,07 % bei einer Heterozygotie-Häufigkeit in der europäischen Bevölkerung von etwa 10 %. Hämochromatose entwickelt sich in 3–5 Fällen pro 1000 Trägern des Gens für hereditäre Hämochromatose und wird autosomal-rezessiv vererbt. Es wurde ein Zusammenhang zwischen hereditärer Hämochromatose – einem angeborenen Enzymdefekt, der zur Ansammlung von Eisen in den inneren Organen führt – und den Antigenen des HLA-Histokompatibilitätssystems – A3, B7, B14, A11 – festgestellt.

Molekulargenetische Mechanismen der Hämochromatose

Sheldon beschrieb in seiner klassischen Monographie die idiopathische Hämochromatose als angeborenen Stoffwechselfehler. Die Entdeckung einer genetischen Verbindung zwischen Hämochromatose und HLA-Antigenen ermöglichte den Nachweis, dass die Vererbung autosomal-rezessiv erfolgt und das Gen auf Chromosom 6 lokalisiert ist. In der weißen Bevölkerung beträgt die Häufigkeit der Homozygotie (Erkrankung) 0,3 %, die der heterozygoten Besiedlung 8-10 %.

Die genetische Verbindung mit HLA-A ist stabil, die Rekombinationshäufigkeit beträgt 0,01 (1 %). Deshalb wurde zunächst im Bereich des HLA-A-Gens nach dem defekten Gen gesucht, das die Eisenaufnahme reguliert, es wurde dort jedoch nicht gefunden. Mittels molekulargenetischer Methoden konnten näher am Telomer liegende DNA-Bereiche gewonnen und neue polymorphe Marker identifiziert werden. Eine Untersuchung des Kopplungsungleichgewichts mithilfe dieser Marker zeigte eine Verbindung der Hämochromatose mit D ₆ S ₁₀₅ und D ₆ S _1260. Weitere Untersuchungen in dieser Richtung und Haplotypanalysen lassen vermuten, dass das Gen zwischen D ₆ S ₂₂₃₈ und D ₆ S ₂₂₄₁ liegt, 3–4 Megabasen von HLA-A in Richtung Telomer. Eine gründliche Suche in einem 250 Kilobasen langen Bereich zwischen diesen Markern brachte ein neues Gen mit der Bezeichnung HLA-H zutage. Die Mutation dieses Gens (Cis282Tyr) kommt in 85 % der Fälle in den Chromosomen von Patienten mit Hämochromatose vor, während sie in den Kontrollchromosomen nur bei 3 % vorkommt. 83 % der Patienten mit Hämochromatose waren homozygot für diese Mutation.

Das mutmaßliche Hämochromatose-Gen ist homolog zu HLA, und die Mutation scheint eine funktionell wichtige Region zu betreffen. Das von diesem Gen kodierte Protein, seine Rolle im Eisenstoffwechsel und damit die Bestätigung, dass es sich bei diesem Gen um das Hämochromatose-Gen handelt, müssen jedoch noch geklärt werden. Bisher wurde der Zusammenhang zwischen HLA-Antigenen und dem Eisenstoffwechsel nur bei Mäusen mit Beta- ₂ -Mikroglobulin-Mangel nachgewiesen, bei denen sich Eisen durch einen unbekannten Mechanismus in parenchymatösen Organen anreicherte.

Studien haben gezeigt, dass in etwa 50 % der Fälle Chromosomen mit dem defekten Gen, das Hämochromatose verursacht, zwischen HLA-A und D6S1260 denselben _Satzvon Markerallelen enthalten, der bei Menschen ohne Hämochromatose selten vorkommt. Dies wird als angestammter Haplotyp bezeichnet. Man geht davon aus, dass es sich dabei um den Haplotyp des ersten Menschen handelt, der Hämochromatose entwickelte und das kürzlich beschriebene mutierte Gen enthält. Die Korrelation des Haplotyps mit dem Grad der Eisenansammlung hat gezeigt, dass der angestammte Haplotyp mit einer stärkeren übermäßigen Eisenablagerung verbunden ist. Außerdem legen die Ergebnisse der Eisenspiegelbestimmung nahe, dass Heterozygote vor Eisenmangel geschützt sein könnten. Dies könnte die Überlebenschancen erhöhen und erklären, warum Hämochromatose eine der häufigsten Erkrankungen ist, die mit einer einzelnen Genmutation assoziiert wird.

Da Hämochromatose eng mit HLA-Antigenen assoziiert ist, ist deren Serotypisierung wichtig, um Hämochromatose bei Geschwistern frühzeitig (vor der Eisenansammlung) zu erkennen. Zukünftig wird jedoch die Hämochromatose-Genmutationsanalyse diesen Test ersetzen.

• Heterozygote

Ein Viertel der Heterozygoten weist leicht erhöhte Serumeisenwerte auf, jedoch ohne übermäßige Eisenansammlung oder Gewebeschäden. Dies kann jedoch vorkommen, wenn Heterozygote zusätzlich an anderen Erkrankungen des Eisenstoffwechsels leiden, wie beispielsweise einer hämolytischen Anämie.

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Pathogenese

Bisher wurden bei hereditärer Hämochromatose keine Anomalien in der Struktur von Ferritin oder Transferrin festgestellt. Es wurde jedoch eine Störung im Prozess der Blockierung der Transferrinrezeptoren im Zwölffingerdarm (aber nicht in der Leber) festgestellt. Das defekte Gen befindet sich auf Chromosom 6, wodurch ein primärer Defekt der Ferritin-Untereinheiten, die von Genen auf Chromosom 11 (Untereinheit H) und 19 (Untereinheit L) exprimiert werden, des Transferrins und seines Rezeptors, die von Genen auf Chromosom 3 exprimiert werden, sowie des regulatorischen Proteins, dessen Gen auf Chromosom 9 lokalisiert ist, ausgeschlossen werden kann. Sollte nachgewiesen werden, dass das auf Chromosom 6 lokalisierte Gen für die Entstehung der Hämochromatose verantwortlich ist, ermöglicht die Beschreibung des von ihm kodierten Proteins einen neuen Blick auf die Regulierung des Eisenstoffwechsels.

Bei der idiopathischen Hämochromatose ist der primäre Funktionsdefekt eine Verletzung der Regulierung der Eisenaufnahme durch die Zellen der Magen-Darm-Schleimhaut, die zu einer unbegrenzten Eisenaufnahme mit anschließender übermäßiger Ablagerung des eisenhaltigen Pigments Hämosiderin in Leber, Bauchspeicheldrüse, Herz, Hoden und anderen Organen führt (Fehlen einer „Resorptionsbegrenzung“). Dies führt zum Absterben funktionell aktiver Elemente und zur Entwicklung eines sklerotischen Prozesses. Es treten klinische Symptome von Leberzirrhose, Diabetes mellitus und metabolischer Kardiomyopathie auf.

Der Körper eines gesunden Menschen enthält 3–4 g Eisen, bei Hämochromatose sind es 20–60 g. Dies liegt daran, dass bei Hämochromatose täglich etwa 10 mg Eisen aufgenommen werden, bei einem gesunden Erwachsenen hingegen etwa 1,5 mg (maximal 2 mg). So sammeln sich bei einem Patienten mit Hämochromatose jährlich etwa 3 g überschüssiges Eisen im Körper an. Aus diesem Grund treten die wichtigsten klinischen Symptome der Hämochromatose etwa 7–10 Jahre nach Ausbruch der Krankheit auf.

Eine sekundäre Hämochromatose tritt am häufigsten bei Leberzirrhose, Alkoholmissbrauch und unzureichender Proteinernährung auf.

Bei einer Leberzirrhose ist die Synthese von Transferrin, das Eisen im Blut bindet und an das Knochenmark (für die Erythropoese), das Gewebe (für die Aktivität der Gewebeatmungsenzyme) und das Eisendepot liefert, reduziert. Bei einem Mangel an Transferrin reichert sich Eisen an, das nicht für den Stoffwechsel verwendet wird. Darüber hinaus ist bei einer Leberzirrhose die Synthese von Ferritin, einem Eisendepot, gestört.

Alkoholmissbrauch führt zu einer erhöhten Eisenaufnahme im Darm, was zu einem schnelleren Auftreten von Symptomen einer hereditären Hämochromatose oder Leberschäden und zur Entwicklung einer sekundären Form der Erkrankung beiträgt.

Das Vorhandensein von Anastomosen im Pfortadersystem verstärkt die Eisenablagerung in der Leber.

Bei eisenrefraktärer Anämie (Sideroachrose) und Thalassämie major wird das aufgenommene Eisen nicht genutzt, ist im Übermaß vorhanden und lagert sich in der Leber, im Myokard und anderen Organen und Geweben ab.

Pathomorphologie der Hämochromatose

Überall dort, wo sich Eisen ablagert, kommt es zu einer Gewebereaktion in Form einer Fibrose.

In den frühen Stadien der Leberschädigung kann lediglich eine Fibrose der Pfortaderzonen mit Eisenablagerungen in periportalen Hepatozyten und in geringerem Maße in den Kupffer-Zellen beobachtet werden. Anschließend umgeben fibröse Septen Gruppen von Läppchen und unregelmäßig geformten Knoten (ein Bild, das an ein Stechpalmenblatt erinnert). Die Architektur der Leber bleibt teilweise erhalten, obwohl sich schließlich eine großknotige Zirrhose entwickelt. Fettveränderungen sind selten, und der Glykogengehalt der Hepatozyten ist normal.

Patienten mit Leberzirrhose und eisenfreien Leberbereichen haben ein erhöhtes Risiko, an einem hepatozellulären Karzinom zu erkranken.

Im Pankreas lassen sich Fibrosen und Degenerationen des Parenchyms mit Eisenablagerungen in Azinuszellen, Makrophagen, Langerhansschen Inseln und im Bindegewebe nachweisen.

Es kommt zu ausgeprägten Veränderungen im Herzmuskel, in dessen Fasern sich Ansammlungen von eisenhaltigem Pigment befinden. Eine Degeneration der Fasern ist untypisch, häufig kommt es zu einer Sklerose der Koronararterien.

In Milz, Knochenmark und Duodenalepithel sind keine Eisenablagerungen nachweisbar. Im Gehirn und Nervengewebe fehlt es meist.

Epidermale Atrophie kann zu einer deutlichen Ausdünnung der Haut führen. Haarfollikel und Talgdrüsen werden nicht exprimiert. Charakteristisch ist ein erhöhter Melaningehalt in der Basalschicht. Eisen kommt in der Epidermis meist nicht vor, findet sich aber in den tieferen Schichten, insbesondere in der Basalschicht.

Eisenablagerungen und Fibrose treten in den endokrinen Drüsen auf, einschließlich der Nebennierenrinde, der Hypophyse und der Schilddrüse.

Die Hoden sind klein und weich. Sie weisen eine Atrophie des Keimepithels ohne Eisenablagerung und eine interstitielle Fibrose auf. In den Kapillarwänden findet sich Eisen.

• Verbindung zum Alkoholismus

Alkoholismus tritt häufig bei Patienten mit klinischen Manifestationen einer Hämochromatose auf, ist jedoch bei Verwandten mit asymptomatischer Erkrankung selten. Alkoholmissbrauch kann die Eisenansammlung bei Personen mit genetischer Prädisposition für Hämochromatose beschleunigen. Bei Patienten mit Hämochromatose verschlimmert Alkoholkonsum Leberschäden. In einem Experiment mit alkoholbedingten Leberschäden führte die Zugabe von Eisen zur Nahrung zu einer Leberzirrhose.

Symptome Hämochromatose

Hämochromatose betrifft überwiegend Männer (das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 20:1), wobei die Symptome im Alter von 40–60 Jahren voll ausgeprägt sind. Die geringere Inzidenz der Erkrankung bei Frauen erklärt sich dadurch, dass diese im Laufe von 25–35 Jahren mit der Menstruation Eisen verlieren. Überschüssiges Eisen wird bei Frauen während der Menstruation und Schwangerschaft ausgeschieden. Frauen mit Hämochromatose haben normalerweise (aber nicht immer) keine oder nur eine schwache Menstruation oder eine Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer verlängerten (über viele Jahre) Postmenopause. Es wurden Fälle von familiärer Hämochromatose beschrieben, bei denen die Menstruation bei zwei Frauen aus verschiedenen Generationen erhalten blieb. Auch familiäre juvenile Hämochromatose wurde beschrieben. Bei Männern treten die Symptome der Hämochromatose in einem jüngeren Alter auf als bei Frauen.

Hämochromatose wird bei Patienten unter 20 Jahren selten diagnostiziert, am häufigsten im Alter zwischen 40 und 60 Jahren. Bei Kindern verläuft die Hämochromatose akuter und äußert sich in Hautpigmentierung, endokrinen Störungen und Herzschäden.

Klassische Symptome einer Hämochromatose: Lethargie, Apathie, Hautpigmentierung, vergrößerte Leber, verminderte sexuelle Aktivität, Haarausfall in Bereichen mit sekundärem Haarwuchs und häufig Diabetes mellitus.

Die Möglichkeit einer Hämochromatose sollte bei allen Fällen einer asymptomatischen Hepatomegalie bei Männern mit praktisch normalen biochemischen Leberwerten in Betracht gezogen werden. Angesichts der hohen Heterozygotenhäufigkeit in der Bevölkerung gehen wir davon aus, dass die Krankheit häufiger auftritt als diagnostiziert wird. Durchschnittlich vergehen 5-8 Jahre vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung.

Die Hauptsymptome der Hämochromatose:

1. Hautpigmentierung (Melasma) tritt bei 52–94 % der Patienten auf. Sie entsteht durch die Ablagerung von Nichteisenpigmenten (Melanin, Lipofuszin) und Hämosiderin in der Epidermis. Der Schweregrad der Pigmentierung hängt von der Dauer der Erkrankung ab. Die Haut hat eine rauchige, bronzefarbene, gräuliche Farbe, die an exponierten Körperstellen (Gesicht, Hände), an zuvor pigmentierten Stellen, in den Achselhöhlen und im Genitalbereich am deutlichsten sichtbar ist.
2. Bei 97 % der Patienten kommt es im fortgeschrittenen Krankheitsstadium zu einer Lebervergrößerung; die Leber ist dicht und oft schmerzhaft.

In 37 % der Fälle treten Bauchschmerzen auf, meist dumpf, begleitet von Druckempfindlichkeit der Leber. Die Schmerzen sind jedoch manchmal so stark, dass sie ein akutes Abdomen simulieren und mit einem Kollaps einhergehen und zum plötzlichen Tod führen können. Der Mechanismus solcher klinischen Manifestationen ist unklar. Eine gewisse Rolle wird der Freisetzung von Ferritin aus der Leber zugeschrieben, das vasoaktive Eigenschaften besitzt.

Anzeichen einer Leberzellinsuffizienz fehlen meist, Aszites ist selten. Die Milz ist tastbar, erreicht aber selten signifikante Ausmaße. Blutungen aus Ösophagusvarizen sind selten.

Primärer Leberkrebs entwickelt sich bei 15–30 % der Patienten mit Leberzirrhose. Er kann bereits bei den ersten klinischen Manifestationen der Erkrankung diagnostiziert werden, insbesondere bei älteren Patienten. Ein Verdacht besteht, wenn sich der Zustand des Patienten verschlechtert, begleitet von einer raschen Lebervergrößerung, Bauchschmerzen und Aszites. Ein Anstieg des Serum-Alpha-Fetoprotein-Spiegels ist möglich.

4. Endokrine Störungen.

Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln klinische Manifestationen von Diabetes, die durch Nephropathie, Neuropathie, periphere arterielle Verschlusskrankheit und proliferative Retinopathie kompliziert werden können. Bei manchen Patienten ist Diabetes leicht behandelbar, bei anderen sind selbst hohe Insulindosen wirkungslos. Die Entwicklung von Diabetes kann durch erbliche Veranlagung, Leberzirrhose, die zu einer gestörten Glukosetoleranz führt, und direkte Schäden der Bauchspeicheldrüse durch Eisenablagerungen begünstigt werden.

Etwa zwei Drittel der Patienten leiden an einer Hypophysenfunktionsstörung unterschiedlichen Schweregrades. Diese kann auf Eisenablagerungen im Hypophysenvorderlappen zurückzuführen sein und ist unabhängig vom Schweregrad der Leberschädigung oder dem Grad der Eisenstoffwechselstörung. Zellen, die gonadotrope Hormone produzieren, sind selektiv betroffen, was sich in einem Rückgang der basalen Prolaktin- und luteinisierenden Hormonspiegel im Serum sowie einer verminderten Reaktion auf die Gabe von Thyreo- und Gonadotropin-Releasing-Hormon und die Einnahme von Clomifen äußert. Eine unzureichende gonadotrope Funktion der Hypophyse führt zu Hodenatrophie, Impotenz, Libidoverlust, Hautatrophie und Haarausfall in Bereichen mit sekundärem Haarwuchs. Der Testosteronspiegel steigt mit der Gabe von Gonadotropinen an, was darauf hindeutet, dass die Hoden weiterhin empfindlich auf diese Hormone reagieren.

Seltener ist ein Panhypopituitarismus mit Hypothyreose und Nebennierenrindeninsuffizienz.

5. Herzinsuffizienz.

Die Kardiomyopathie geht mit einer Vergrößerung des Herzens, Rhythmusstörungen und der allmählichen Entwicklung einer Herzinsuffizienz einher, die gegen die Behandlung mit Herzglykosiden resistent ist. Bei 35 % der Patienten mit Hämochromatose ist eine kongestive Herzinsuffizienz die Todesursache.

Bei 88 % der Patienten mit hereditärer Hämochromatose treten bei der Diagnose EKG-Veränderungen auf. Manchmal, insbesondere bei jungen Patienten, manifestiert sich die Erkrankung zunächst mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Herzerkrankungen sind durch fortschreitendes Versagen der rechten Herzabschnitte und Rhythmusstörungen gekennzeichnet und führen manchmal zum plötzlichen Tod. Sie können einer konstriktiven Perikarditis oder Kardiomyopathie ähneln. Das Herz ist oft kugelförmig. Ein „eisernes Herz“ ist ein schwaches Herz.

Eine beeinträchtigte Herzfunktion ist hauptsächlich mit einer Eisenablagerung im Myokard und Reizleitungssystem verbunden.

6. Das metabolische Malabsorptionssyndrom wird durch eine Funktionsstörung des Dünndarms und der Bauchspeicheldrüse verursacht, die auf die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente in diesen Organen zurückzuführen ist.
7. Arthropathie

Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln eine charakteristische Arthropathie der Metakarpophalangealgelenke. Auch Hüft- und Handgelenke können betroffen sein. Die Arthropathie kann die erste Manifestation einer Hämochromatose sein und ist auf eine akute Synovitis zurückzuführen, die durch die Ablagerung von Calciumpyrophosphatkristallen verursacht wird. Röntgenuntersuchungen zeigen ein Bild von hypertropher Osteoarthritis, Chondrokalzinose der Menisken und des Gelenkknorpels.

Die Symptome einer Hämochromatose können sich über einen langen Zeitraum (15 Jahre oder länger) manifestieren. Bei der Entwicklung einer Leberzirrhose beträgt die Lebenserwartung höchstens 10 Jahre. Bei sekundärer Hämochromatose ist die Lebenserwartung kürzer.

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Formen

1. Hereditäre (idiopathische, primäre) Hämochromatose.
2. Sekundäre Hämochromatose, Formen:
   1. Nach der Transfusion (bei chronischer Anämie, bei deren Behandlung über einen langen Zeitraum Bluttransfusionen eingesetzt werden).
   2. Alimentär (Hämochromatose des afrikanischen Bantu-Stammes durch übermäßige Eisenaufnahme mit Nahrung und Wasser; alkoholische Leberzirrhose; wahrscheinlich Kashin-Beck-Krankheit usw.).
   3. Stoffwechsel (Störung des Eisenstoffwechsels bei intermedialer B-Thalassämie, bei Patienten mit Leberzirrhose während der Entwicklung oder Anlage einer portokavalen Anastomose, bei Obstruktion des Pankreasgangs, kutaner Porphyrie usw.).
   4. Gemischter Ursprung (Thalassämie major, einige Arten von dyserythropoetischer Anämie – eisenrefraktär, sideroachrestisch, sideroblastisch).

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Diagnose Hämochromatose

• Labordaten bei Hämochromatose

1. Großes Blutbild: Anzeichen einer Anämie (nicht bei allen Patienten), erhöhte BSG.
2. Allgemeine Urinanalyse: mäßige Proteinurie, Urobilinurie, Glukosurie sind möglich; die Eisenausscheidung im Urin steigt auf 10–20 mg pro Tag (normal – bis zu 2 mg/Tag).
3. Biochemischer Bluttest: Serumeisenspiegel über 37 μmol/l, Serumferritin über 200 μmol/l, Transferrinsättigungsprozentsatz über 50 %, erhöhte ALT-Werte, Gammaglobuline, Thymoltest, gestörte Glukosetoleranz oder Hyperglykämie.
4. Verringerte Blutwerte von 11-OCS, 17-OCS, Natrium, Chloriden, Hydrocortison, verringerte tägliche Urinausscheidung von 17-OCS, 17-KS, verringerte Blut- und Urinwerte von Sexualhormonen.
5. Sternumpunktion: Die Punktionsflüssigkeit enthält einen hohen Eisengehalt.
6. Bei Hautbiopsien - übermäßige Melaninablagerung, bei Leberbiopsien - Hämosiderin, Lipofuszinablagerung, Bild einer mikronodulären Leberzirrhose. Forschungsdaten zufolge steigt der Eisengehalt in der Leber bei primärer Hämochromatose im Vergleich zur Norm um fast das 40-fache, bei sekundärer Hämochromatose um das 3- bis 5-fache.
7. Desferal-Test – basierend auf der Fähigkeit von Desferal, Eisenferritin und Hämosiderin zu binden und aus dem Körper zu entfernen. Der Test gilt als positiv, wenn nach intramuskulärer Verabreichung von 0,5–1 g Desferal mehr als 2 mg Eisen pro Tag im Urin ausgeschieden werden.
8. Serumferritin

Ferritin ist das wichtigste zelluläre Protein, das Eisen akkumuliert. Normalerweise enthält Ferritin im Blutserum eine geringe Menge Eisen, und seine Funktion ist unbekannt. Seine Konzentration ist proportional zu den Eisenreserven im Körper. Es hat jedoch nur bei unkompliziertem Eisenüberschuss diagnostischen Wert und ermöglicht keine zuverlässige Diagnose des präzirrhotischen Stadiums der Hämochromatose. Normale Werte schließen eine übermäßige Eisenakkumulation nicht aus. Dieser Indikator kann zur Überwachung der Behandlungswirksamkeit verwendet werden.

Bei schwerer Hepatozytennekrose steigt der Serumferritinspiegel aufgrund der Freisetzung aus Leberzellen. Darüber hinaus werden bei einigen bösartigen Tumoren hohe Serumferritinspiegel beobachtet.

9. Leberbiopsie

Eine Leberbiopsie ist die beste Methode zur Diagnosesicherung und kann auch das Ausmaß der Leberfibrose oder -zirrhose sowie den Grad der Eisenansammlung bestimmen. Die Eisenmenge in der Biopsie korreliert mit den gesamten Eisenspeichern im Körper. Bei dichten fibrotischen Lebern kann eine Leberbiopsie schwierig durchzuführen sein, doch eine erfolgreiche Biopsie kann die charakteristische pigmentierte Zirrhose aufdecken.

Leberschnitte werden mit Perls-Reagenz gefärbt. Der Grad der Eisenansammlung wird visuell (von 0 bis 4+) beurteilt, abhängig vom Prozentsatz der gefärbten Parenchymzellen (0 – 100 %). Die Eisenmenge wird auch chemisch bestimmt. Wenn kein frisches Präparat verfügbar ist, kann in einen Paraffinblock eingebettetes Gewebe untersucht werden. Aus dem Eisengehalt (in Mikrogramm oder Mikromol pro 1 g Trockengewicht) lässt sich der Leber-Eisen-Index berechnen (der Eisengehalt in Mikromol pro 1 g Trockengewicht geteilt durch das Alter in Jahren). Bei Patienten mit Hämochromatose hängt der Eisengehalt in der Leber vom Alter ab. Es hat sich gezeigt, dass der Leber-Eisen-Index die Unterscheidung zwischen Homozygoten (Index über 1,9) und Heterozygoten (Index unter 1,5) sowie Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung ermöglicht. Sowohl Heterozygote als auch Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung können einen Anstieg des Ferritinspiegels und/oder des Sättigungsprozentsatzes aufweisen.

Liegen keine anderen Erkrankungen vor (z. B. Eisenüberladung durch Bluttransfusionen, Alkoholismus, Virushepatitis C, Blutkrankheiten), deutet eine mittelschwere und schwere Siderose (3+ bis 4+) auf eine hereditäre Hämochromatose hin. Zur Bestätigung der Diagnose wird der Eisengehalt chemisch bestimmt und der Lebereisenindex ermittelt. Bei leichter Siderose (1+ bis 2+) oder Begleiterkrankungen (Alkoholismus, Virushepatitis C) muss der Lebereisenindex bestimmt werden, um eine hereditäre Hämochromatose auszuschließen.

Bei Patienten mit einer durch Bluttransfusionen verursachten Eisenüberladung hat dieser Index jedoch keinen diagnostischen Wert.

Um den Rückgang des Eisengehalts während der Behandlung zu überwachen, ist eine Leberbiopsie nicht erforderlich. Es reicht aus, die Serum-Eisenstoffwechselindizes zu bestimmen.

• Instrumentelle Daten

1. Ultraschall und Radioisotopenuntersuchung: Vergrößerung der Leber, der Bauchspeicheldrüse, diffuse Veränderungen in diesen, Splenomegalie.
2. FEGDS: Bei der Entwicklung einer Leberzirrhose werden Krampfadern der Speiseröhre und des Magens festgestellt.
3. Echokardiographie: vergrößertes Herz, verminderte Myokardkontraktilität.
4. EKG: diffuse Veränderungen im Myokard (verminderte T-Welle, ST-Intervall), Verlängerung des QT-Intervalls, Herzrhythmusstörungen.
5. Bei der Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (CT) korreliert der Grad der Leberschwächung mit dem Serumferritinspiegel. Mit dieser Untersuchungsmethode lässt sich jedoch keine Eisenüberladung der Leber erkennen, wenn der Eisengehalt weniger als das Fünffache des Normwerts beträgt (40 % der Patienten).

Durch die CT mit zwei Energieniveaus wird die Erkennungsgenauigkeit deutlich erhöht.

Eisen, ein natürliches paramagnetisches Kontrastmittel, kann mittels Magnetresonanztomographie nachgewiesen werden. Eine Eisenüberladung verkürzt die Relaxationszeit in der T2-Bildgebung deutlich.

Obwohl CT und MRT eine erhebliche Eisenüberladung erkennen können, können sie die Eisenkonzentration in der Leber nicht genau bestimmen.

Differenzialdiagnose

Bei einer Zirrhose, die nicht mit einer hereditären Hämochromatose assoziiert ist (z. B. alkoholische Lebererkrankung und Virushepatitis C), können die Serumeisen- und Ferritinspiegel sowie die Transferrinsättigung mit Eisen manchmal erhöht sein. Das klinische Bild erlaubt auch nicht immer eine Diagnose, da die Kombination von Diabetes mellitus und Leberzirrhose nicht ungewöhnlich ist und Patienten mit Zirrhose Impotenz, verminderte Behaarung und Hautpigmentierung aufweisen können. Bei Hämochromatose sind die Manifestationen einer hepatozellulären Insuffizienz jedoch normalerweise minimal. Alle Zweifel werden durch eine Leberbiopsie ausgeräumt. Obwohl eine Lebersiderose bei Patienten mit Alkoholismus häufig ist (57 %), ist sie selten signifikant (7 %). Die Bestimmung des Lebereisenindex ermöglicht die Unterscheidung zwischen hereditärer Hämochromatose (bei der der Index über 1,9 liegt) und anderen Ursachen einer übermäßigen Eisenansammlung in der Leber.

Behandlung Hämochromatose

Eisen kann durch Aderlass entfernt werden; bis zu 130 mg pro Tag werden den Gewebereserven entnommen. Die Blutregeneration erfolgt extrem schnell, die Hämoglobinsynthese beschleunigt sich im Vergleich zur Norm um das 6- bis 7-fache. Es müssen große Blutmengen entnommen werden, da aus 500 ml Blut nur 250 mg Eisen ausgeschieden werden, während das Gewebe 200-mal mehr enthält. Abhängig von den ursprünglichen Reserven müssen 7 bis 45 g Eisen entfernt werden. Der Aderlass von 500 ml wird einmal wöchentlich durchgeführt, und mit Einverständnis des Patienten zweimal wöchentlich, bis die Eisen- und Ferritinwerte im Serum sowie der Sättigungsgrad von Transferrin mit Eisen auf die untere Normgrenze sinken. Die durchschnittliche Lebenserwartung der mit Aderlass behandelten Patienten war signifikant höher als die der Patienten ohne Aderlass und betrug 8,2 bzw. 4,9 Jahre, und die Sterblichkeitsrate nach 5 Jahren lag bei 11 bzw. 67 %. Aderlass verbessert das Wohlbefinden und erhöht das Körpergewicht. Pigmentierung und Hepatosplenomegalie nehmen ab. Die biochemischen Werte der Leberfunktion verbessern sich. Bei manchen Patienten wird die Diabetesbehandlung erleichtert. Der Verlauf der Arthropathie bleibt unverändert. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz kann abnehmen. Wird die Krankheit bei Männern unter 40 Jahren diagnostiziert, kann Aderlass die Manifestationen des Hypogonadismus abschwächen. Es wurden zwei Beobachtungen beschrieben, bei denen bei Patienten mit Hämochromatose wiederholte Biopsien während der Behandlung eine Rückentwicklung der Zirrhose zeigten. Dies erklärt sich offenbar durch die Art der Fibrose bei Hämochromatose, bei der die Leberarchitektur erhalten bleibt.

Die Eisenakkumulationsrate liegt zwischen 1,4 und 4,8 mg/Tag. Nach Normalisierung des Eisenspiegels ist daher alle drei Monate ein Aderlass mit der Entnahme von 500 ml Blut notwendig, um die Ansammlung zu verhindern. Eine eisenarme Ernährung ist nicht möglich.

Eine Gonadenatrophie kann durch die intramuskuläre Gabe langwirksamer Testosteronpräparate behandelt werden. Injektionen mit humanem Choriongonadotropin können das Hodenvolumen und die Spermienzahl erhöhen.

Zusätzlich zur Diät wird bei Bedarf Insulin zur Behandlung von Diabetes verschrieben. Bei manchen Patienten kann Diabetes nicht korrigiert werden.

Herzkomplikationen sind mit konventionellen Behandlungen schwer zu behandeln, können aber durch einen Aderlass rückgängig gemacht werden.

• Lebertransplantation

Die Überlebensrate nach Lebertransplantation bei hereditärer Hämochromatose ist niedriger als bei anderen Erkrankungen (53 % vs. 81 % nach 25 Monaten). Die geringere Überlebensrate ist mit kardialen Komplikationen und Sepsis verbunden, was die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose und Behandlung unterstreicht.

In Studien an Patienten mit Hämochromatose, die eine gesunde Lebertransplantation erhalten hatten, und an Patienten mit anderen Erkrankungen, die Lebern von Spendern mit nicht diagnostizierter Hämochromatose erhielten, konnte nicht festgestellt werden, ob die Leber der Ort eines Stoffwechseldefekts ist.

• Screening von Angehörigen zur Früherkennung einer Hämochromatose

Für eine frühzeitige Behandlung (bevor Gewebeschäden entstehen) ist es wichtig, die unmittelbare Familie des Patienten, insbesondere die Geschwister, zu untersuchen. Normale Serumeisen- und Ferritinwerte sowie der Grad der Transferrinsättigung entsprechen normalen Eisenspeichern. Ein Screeningtest auf Hämochromatose, der auf einer Kombination aus erhöhter Transferrinsättigung (über 50 %) und Serumferritinwerten (über 200 μg/l bei Männern und 150 μg/l bei Frauen) bei jungen Homozygoten basiert, hat eine Sensitivität von 94 % und eine Spezifität von 86 %. Bei länger anhaltenden erhöhten Werten mindestens eines dieser Parameter ist eine Leberbiopsie mit Bestimmung des Eisengehalts und des Leberindex angezeigt. Bestätigt sich die Diagnose Hämochromatose (Homozygotie) bei einem Verwandten, sollte dieser auch bei fehlenden Symptomen mit einem Aderlass behandelt werden.

Die Krankheit kann auch durch den Vergleich des HLA-A-Serotyps von Verwandten und dem Patienten nachgewiesen werden. Geschwister des Patienten mit gleichem Serotyp haben ein erhöhtes Risiko, an Hämochromatose zu erkranken. In naher Zukunft könnte eine Mutationsanalyse die HLA-Typisierung ersetzen. Heterozygote entwickeln keine progressive Eisenüberladung.

Das Risiko, bei den Nachkommen einer betroffenen Person an Hämochromatose zu erkranken, ist gering, da die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweiter Elternteil heterozygot (Überträger) ist, bei etwa 1 zu 10 liegt. Dennoch sollten bei allen Jugendlichen Serumeisen- und Ferritinwerte sowie die Transferrinsättigung gemessen werden, um eine Eisenüberladung frühzeitig zu erkennen. Sobald das für die Hämochromatose verantwortliche defekte Gen genau identifiziert wurde, kann die Krankheit durch eine Mutationsanalyse diagnostiziert werden.

• Massenscreening

Die Massenbestimmung des Transferrinsättigungsgrades mit Eisen bei Vertretern der kaukasischen Rasse zur Identifizierung von Patienten mit hereditärer Hämochromatose erwies sich als kosteneffektiv. Eine selektive Untersuchung der Bevölkerung ist ebenfalls gerechtfertigt. Bei 1,5 % der in die Rheumaklinik aufgenommenen Patienten wurde hereditäre Hämochromatose festgestellt. Ein weiterer positiver Aspekt der Studie war der Nachweis eines Eisenmangels bei 15 % der Patienten.

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Prognose

Die Prognose der Hämochromatose wird maßgeblich durch das Ausmaß und die Dauer der Eisenüberladung bestimmt. Daher sind eine frühzeitige Diagnose und Behandlung wichtig.

Die Krankheit hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung, wenn die Behandlung im präzirrhotischen Stadium, also vor der Entstehung von Diabetes, begonnen wird und der Eisenspiegel durch Aderlass im Normbereich gehalten wird. Dies ist bei der Versicherung solcher Patienten wichtig.

Herzinsuffizienz verschlechtert die Prognose, und Patienten mit dieser Komplikation, die nicht behandelt werden, überleben selten länger als ein Jahr. Das Endsymptom bei solchen Patienten ist selten Leberversagen oder Blutungen aus Ösophagusvarizen.

Die Prognose von Patienten mit Hämochromatose ist besser als die von Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose, die keinen Alkohol mehr trinken. Allerdings verschlimmert sich der Schweregrad der Erkrankung bei Patienten mit Hämochromatose deutlich, wenn sie Alkoholmissbrauch begehen.

Das Risiko, bei Patienten mit Hämochromatose und Leberzirrhose ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, steigt um etwa das 200-Fache und nimmt mit der Entfernung von Eisen aus dem Körper nicht ab. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit Hämochromatose (etwa 15 %) entwickelt sich ein hepatozelluläres Karzinom ohne Zirrhose, d. h. mit einer ähnlichen Häufigkeit wie ein hepatozelluläres Karzinom aus anderen Gründen.

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