Kryptokokken-Meningitis

Entzündungen der Hirnhäute können nicht nur durch Bakterien, Viren und Protisten, sondern auch durch Pilzinfektionen verursacht werden. Die Kryptokokkenmeningitis wird durch den bekapselten Hefepilz Cryptococcus neoformans verursacht, einen opportunistischen Erreger des Menschen. [ 1 ] Nach ihrer Erstbeschreibung durch Otto Busse und Abraham Buschke im Jahr 1894 erhielt sie den Namen Busse-Buschke-Krankheit. [ 2 ]

Der Krankheitscode lautet laut ICD-10 G02.1 (im Abschnitt über entzündliche Erkrankungen des Zentralnervensystems) sowie B45.1 im Abschnitt über Mykosen (also Pilzerkrankungen).

Epidemiologie

Acht von zehn Fällen einer Kryptokokkenmeningitis treten bei Menschen auf, die mit HIV/AIDS infiziert sind.

Laut Daten, die im Frühjahr 2017 in „The Lancet Infectious Diseases“ veröffentlicht wurden, verursacht der Pilz jedes Jahr etwa 220.000 Fälle von Kryptokokkenmeningitis bei Menschen mit HIV oder AIDS, und mehr als 180.000 Menschen sterben daran. Die meisten Fälle von Kryptokokkenmeningitis treten in Afrika südlich der Sahara auf.

Laut WHO-Statistiken wurden im Jahr 2017 in Afrika 165.800 Fälle von Kryptokokkenmeningitis registriert, in asiatischen Ländern 43.200, in Nord- und Südamerika 9.700 und in europäischen Ländern 4.400 Fälle dieser Erkrankung.

Ursachen Kryptokokken-Meningitis

Die Ursachen dieser Art von Meningitis sind Infektionen mit dem Pilz Cryptococcus neoformans (Klasse Tremellomycetes, Gattung Filobasidiella), der in der Umwelt lebt: im Boden (einschließlich Staub), auf verrottendem Holz, im Kot von Vögeln (Tauben) und Fledermäusen usw. Die Infektion erfolgt über die Luft - durch Einatmen von Aerosol-Basidiosporen des Pilzes. Bei den meisten Menschen mit ausreichender Immunität gegen die Entwicklung der Krankheit führt C. neoformans jedoch nicht und bleibt ein fakultativ intrazellulärer opportunistischer Mikroorganismus (der andere Menschen nicht infizieren kann). Lesen Sie auch - Kryptokokken - Erreger der Kryptokokkose [ 3 ]

In der Regel entwickelt sich eine Kryptokokkenmeningitis bei HIV-infizierten Personen (im Stadium IVB) – als Sekundärinfektion, sowie bei Menschen mit einem schlecht funktionierenden Immunsystem bei anderen Erkrankungen, die mit einer langfristigen Immunsuppression einhergehen. [ 4 ]

Als zerebrale bzw. extrapulmonale Form der Kryptokokkose gilt die Kryptokokkenmeningitis, die sich nach hämatogener Ausbreitung von C. neoformans aus den Atemwegen und der Lunge ins Gehirn und Rückenmark entwickelt.[ 5 ]

Risikofaktoren

Zu den Faktoren, die das Risiko einer Kryptokokkenmeningitis erhöhen, gehören:

• Neugeborenenperiode (Neugeborenenperiode) und Frühgeburtlichkeit von Säuglingen;
• Schwächung des Immunsystems bei onkologischen Erkrankungen (einschließlich Leukämie, multiplem Melanom, Lymphosarkom), bei Patienten mit HIV-Infektion und AIDS;
• Diabetes;
• Virushepatitis und andere Immunkomplexerkrankungen;
• Sichelzellenanämie;
• Chemotherapie bei Vorliegen einer onkologischen Diagnose;
• Überschreitung des zulässigen Niveaus ionisierender Strahlung;
• lange Behandlungen mit Antibiotika oder Steroiden;
• Installation von intravaskulären Kathetern und Shunts;
• Knochenmark- oder innere Organtransplantation.

Pathogenese

Kryptokokken, die durch eine Polysaccharidkapsel (die die Phagozytose hemmt) vor menschlichen Immunzellen geschützt sind, sezernieren Proteasen, Urease, Phospholipase und Nuklease – Enzyme, die in der Lage sind, Wirtszellen zu zerstören. [ 6 ]

Und die Pathogenese der Kryptokokkose liegt in der Tatsache, dass diese Enzyme Zellen schädigen, indem sie Membranen lysieren, Moleküle modifizieren, die Funktionen von Zellorganellen stören und das Zytoskelett verändern. [ 7 ]

Pilz-Serinproteasen zerstören die Peptidbindungen zellulärer Proteine, spalten Immunglobuline und Proteine von Immuneffektorzellen, und die Replikation von C. neoformans erfolgt in mononukleären Phagozyten (Makrophagen), was ihre Ausbreitung erleichtert. [ 8 ]

Darüber hinaus zerstören Kryptokokken die Integrität der Blut-Hirn-Schranke, indem sie Endothelzellen passieren und in infizierte Makrophagen gelangen. Der Pilz breitet sich über die Blutbahn in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und dann in die weichen Hirnhäute aus und bildet im Hirngewebe „Kolonien“ von Pilzzellen in Form von gallertartigen Pseudozysten. [ 9 ]

Symptome Kryptokokken-Meningitis

Die ersten Anzeichen einer Kryptokokkenmeningitis sind Fieber (Temperaturanstieg auf +38,5–39 °C) und starke Kopfschmerzen.

Zu den klinischen Symptomen zählen außerdem Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Nackensteifheit, erhöhte Lichtempfindlichkeit der Augen sowie Bewusstseins- und Verhaltensstörungen. [ 10 ]

Wie Experten anmerken, verläuft die Entwicklung eines Meningealsyndroms langsamer als bei einer bakteriellen Infektion der Hirnhäute.

Komplikationen und Konsequenzen

Komplikationen und Folgen einer durch Cryptococcus verursachten Pilzmeningitis sind:

• signifikanter Anstieg des Hirndrucks;
• isolierte Hirnnervenschädigungen mit Paresen/Lähmungen des Gesichtsnervs und atrophischen Veränderungen des Sehnervs (führt zu ophthalmologischen Problemen);
• die Ausbreitung des Entzündungsprozesses auf die Gewebe des Subkortex und der Hemisphären des Gehirns - Kryptokokken-Meningoenzephalitis;
• Entwicklung eines Hirnabszesses (Kryptokokkoma);
• Erguss in den Subduralraum (unter der Dura mater des Gehirns);
• Rückenmarksverletzung;
• mentale Veränderungen und verminderte kognitive Funktionen.

Diagnose Kryptokokken-Meningitis

Zur Diagnose einer C. neoformans-Infektion bei Meningitis gehören neben der Anamnese und körperlichen Untersuchung unbedingt auch Blutuntersuchungen: allgemeine klinische und biochemische Untersuchungen, eine Blutserumanalyse auf Antikörper gegen C. neoformans-Proteine und eine Blutkultur.

Es wird eine Lumbalpunktion durchgeführt und eine Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit auf Antigene sowie eine bakterioskopische Analyse (Bakterienkultur) der Zerebrospinalflüssigkeit durchgeführt. [ 11 ]

Die instrumentelle Diagnostik erfolgt mittels Röntgen-Thorax und Magnetresonanztomographie des Gehirns.

Differenzialdiagnose

Zu den Differentialdiagnosen zählen Meningitis und Meningoenzephalitis bakterieller und viraler Ätiologie, Hirnschäden durch Pilze wie Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis oder Amöben (einschließlich Naegleria fowleri).

Behandlung Kryptokokken-Meningitis

Die ätiologische Behandlung zielt auf die Ausrottung der Kryptokokken ab, wofür antimykotische Medikamente eingesetzt werden.

Das Behandlungsschema umfasst die intravenöse Verabreichung (Tropf, über einen zentralen Venenkatheter oder durch Peritonealinfusion) des Polyen-Antimykotikums Amphotericin B (Amphocyl) in Kombination mit dem Antimykotikum Flucytosin (5-Fluorcytosin) oder Fluconazol, das eine fungizide und fungistatische Wirkung hat. Die Dosierung dieser Medikamente wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten berechnet.

Eine ständige Überwachung des Zustands des Patienten ist erforderlich, da Amphotericin B eine toxische Wirkung auf die Nieren hat und die Nebenwirkungen von Flucytosin eine Unterdrückung der hämatopoetischen Funktion des Knochenmarks, Atem- oder Herzstillstand, die Entwicklung von Hautläsionen in Form einer epidermalen Nekrolyse usw. umfassen können.

Gemäß den Empfehlungen der IDSA (Infectious Diseases Society of America) aus dem Jahr 2010 hat sich die Behandlung seit zehn Jahren nicht verändert. Die antimykotische Erstlinientherapie basiert auf Induktion, Konsolidierung und Erhaltung der folgenden drei Patiententypen: [ 12 ]

HIV-bedingte Krankheiten

• Induktionstherapie
  • Amphotericin B-Desoxycholat (0,7–1,0 mg/kg/Tag) + Flucytosin (100 mg/kg/Tag oral) für 2 Wochen (Evidenz A1)
  • Liposomales Amphotericin B (3-4 mg/kg/Tag) oder Lipidkomplex Amphotericin B (5 mg/kg/Tag; Nierenfunktion überwachen) + Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 2 Wochen (Evidenz B2)
  • Amphotericin B-Desoxycholat (0,7 bis 1,0 mg/kg/Tag) oder liposomales Amphotericin B (3 bis 4 mg/kg/Tag) oder Amphotericin B-Lipidkomplex (5 mg/kg/Tag, für Patienten, die Flucytosin nicht vertragen) für 4 bis 6 Wochen (Evidenz B2)
• Alternativen zur Induktionstherapie
• Amphotericin B-Desoxycholat + Fluconazol (Beweis B1)
• Fluconazol + Flucytosin (Evidenz B2)
• Fluconazol (Beweis B2)
• Itraconazol (Beweis C2)
• Fluconazol (400 mg/Tag) für 8 Wochen (Daten A1)
• Fluconazol (200 mg/Tag) für 1 oder mehr Jahre (Evidenz A1)
• Itraconazol (400 mg/Tag) für 1 oder mehr Jahre (Evidenz C1)
• Amphotericin B-Desoxycholat (1 mg/kg/Woche) für 1 oder mehr Jahre (Beweis C1)
• Konsolidierungstherapie
• Unterstützende Therapie
• Alternativen zur Erhaltungstherapie

Transplantationsbedingte Erkrankungen

• Induktionstherapie
  • Liposomales Amphotericin B (3-4 mg/kg/Tag) oder Lipidkomplex Amphotericin B (5 mg/kg/Tag) + Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 2 Wochen (Evidenz B3)
• Alternativen zur Induktionstherapie
• Liposomales Amphotericin B (6 mg/kg/Tag) oder Lipidkomplex Amphotericin B (5 mg/kg/Tag) für 4-6 Wochen (Evidenz B3)
• Amphotericin B-Desoxycholat (0,7 mg/kg/Tag) für 4–6 Wochen (Beweis B3)
• Fluconazol (400 bis 800 mg/Tag) für 8 Wochen (Evidenz B3)
• Fluconazol (200 bis 400 mg/Tag) für 6 Monate bis 1 Jahr (Evidenz B3)
• Konsolidierungstherapie
• Unterstützende Therapie

Nicht-HIV-/Transplantationsbedingte Erkrankungen

• Induktionstherapie
  • Amphotericin B-Desoxycholat (0,7 bis 1,0 mg/kg/Tag) + Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 4 oder mehr Wochen (Beweis B2)
  • Amphotericin B-Desoxycholat (0,7–1,0 mg/kg/Tag) für 6 Wochen (Evidenz B2)
  • Liposomales Amphotericin B (3-4 mg/kg/Tag) oder Lipidkomplex Amphotericin B (5 mg/kg/Tag) in Kombination mit Flucytosin, 4 Wochen (Evidenz B3)
  • Amphotericin B-Desoxycholat (0,7 mg/kg/Tag) + Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 2 Wochen (Beweis B2)
• Konsolidierungstherapie
• Fluconazol (400 bis 800 mg/Tag) für 8 Wochen (Evidenz B3)
• Fluconazol (200 mg/Tag) für 6–12 Monate (Evidenz B3)
• Unterstützende Therapie

Die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin erwies sich als die wirksamste Behandlungsmethode zur Eliminierung der Infektion und zeigte einen höheren Überlebensvorteil als Amphotericin allein. Aufgrund seiner Kosten ist Flucytosin jedoch in ressourcenarmen Regionen mit hoher Krankheitslast oft nicht verfügbar. Kombinationen von Amphotericin B und Fluconazol wurden untersucht und zeigten im Vergleich zu Amphotericin B allein bessere Ergebnisse.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Ohne Behandlung kommt es im Krankheitsverlauf zu Verwirrtheit, Krampfanfällen, Bewusstseinsverlust und Koma.

Kopfschmerzen, die auf Analgetika nicht ansprechen, können nach adäquater bildgebender CT- oder MRT-Untersuchung mit einer spinalen Dekompression behandelt werden. Das sichere maximale Liquorvolumen, das mit einer einzigen Lumbalpunktion drainiert werden kann, ist unklar. Häufig werden jedoch bis zu 30 ml entnommen, wobei nach jeweils 10 ml eine Druckkontrolle erfolgt.[ 16 ]

Verhütung

Die Vorbeugung einer Infektion mit dem Pilz Cryptococcus neoformans ist vor allem bei einem geschwächten Immunsystem notwendig. [ 17 ] Es wird empfohlen, staubige Orte und die Arbeit mit Erde zu meiden, und HIV-Infizierte sollten eine fortlaufende antiretrovirale Therapie erhalten.

Prognose

Ohne Behandlung ist die Prognose bei jeder Pilzmeningitis schlecht.

Die initiale Prognose hängt von Mortalitätsprädiktoren wie den folgenden ab [ 18 ], [ 19 ]:

• Der Öffnungsdruck der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit beträgt mehr als 25 cm H2O.
• Niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen in der Zerebrospinalflüssigkeit
• Sensorische Beeinträchtigung
• Späte Diagnose
• Erhöhte Antigentiter im Liquor
• Rate der Infektionsbeseitigung
• Die Hefemenge im Liquor übersteigt 10 mm3 ⁽ übliche Praxis in Brasilien) [ 20 ]
• Nicht-HIV-bezogene Patienten und prognostische Faktoren bei diesen Patienten, zusätzlich zu den bereits erwähnten:
  • Marker einer schwachen Entzündungsreaktion
  • Keine Kopfschmerzen
  • Primäre hämatologische Malignität
  • Chronische Nieren- oder Lebererkrankung

Die Sterblichkeit variiert je nach Ressourcenlage von Land zu Land. In den USA und Frankreich ist sie nach wie vor hoch, mit einer 10-Wochen-Sterblichkeitsrate von 15 % bis 26 %. Bei HIV-infizierten Patienten ist sie aufgrund der späten Diagnose und dysfunktionaler Immunreaktionen sogar noch höher. In ressourcenarmen Ländern hingegen steigt die Sterblichkeit nach 10 Wochen aufgrund der späten Diagnose und des fehlenden Zugangs zu Medikamenten, Blutdruckmessgeräten und optimaler Überwachung um 30 % bis 70 %.