Fanconi-Syndrom

Das Fanconi-Syndrom (de Toni-Debré-Fanconi) gilt als eine „schwere“ tubuläre Funktionsstörung, die durch eine beeinträchtigte Reabsorption der meisten Substanzen und Ionen (Aminoazidurie, Glukosurie, Hyperphosphaturie, erhöhte Bikarbonatausscheidung) und systemische Stoffwechselveränderungen gekennzeichnet ist.

Das Fanconi-Syndrom beinhaltet multiple Reabsorptionsstörungen in den proximalen Nierentubuli, die zu Glukosurie, Phosphaturie, generalisierter Aminoazidurie und verminderten Bikarbonatkonzentrationen führen. Symptome bei Kindern sind Mangelernährung, Gedeihstörungen und Rachitis; bei Erwachsenen Osteomalazie und Muskelschwäche. Die Diagnose basiert auf dem Vorliegen von Glukosurie, Phosphaturie und Aminoazidurie. Die Behandlung umfasst den Ausgleich des Bikarbonatmangels und die Behandlung des Nierenversagens.

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Epidemiologie

Das Fanconi-Syndrom tritt in verschiedenen Regionen der Welt auf. Die Inzidenz der Erkrankung liegt nach aktuellen Daten bei 1 von 350.000 Neugeborenen. Offenbar wird nicht nur das Fanconi-Syndrom berücksichtigt, sondern auch solche, die sich in der Neugeborenenperiode entwickelt haben.

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Ursachen Fanconi-Syndrom

Das Fanconi-Syndrom ist angeboren oder entwickelt sich im Rahmen erworbener Erkrankungen.

Die Natur des genetischen Defekts und das primäre biochemische Produkt sind noch wenig erforscht. Es wird vermutet, dass die Ursache entweder eine Anomalie der Transportproteine der Nierentubuli oder eine Genmutation ist, die die Minderwertigkeit von Enzymen sicherstellt, die die Reabsorption von Glukose, Aminosäuren und Phosphor bestimmen. Es gibt Hinweise auf primäre mitochondriale Störungen beim Fanconi-Syndrom. Der genetische Defekt bestimmt den Schweregrad der Erkrankung. Man unterscheidet zwischen dem kompletten und dem inkompletten Fanconi-Syndrom, d. h. es können alle drei wichtigen biochemischen Defekte oder nur zwei davon vorliegen.

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Risikofaktoren

Das Fanconi-Syndrom (Morbus de Toni-Debre-Fanconi) wird häufiger als ein Syndrom betrachtet, das mit Zystinose, Galaktosämie, Glykogenosen, Tyrosinämie, Fruktoseintoleranz, Morbus Wilson-Konovalov, metachromatischer Leukodystrophie, Pyruvatcarboxylasemangel, mitochondrialem Phosphoenolpyruvatcarboxykinasemangel, Einwirkung toxischer Substanzen (Ifosfamid, Aminoglykoside, abgelaufene Tetracycline, Schwermetalle) verbunden ist oder im Zusammenhang mit erworbenen Krankheiten wie Amyloidose, Vitamin-D-Mangel usw. auftritt. Nach Ansicht einiger Autoren kann das Fanconi-Syndrom jedoch auch eine eigenständige Krankheit sein, die mit den schwersten rachitisähnlichen Erkrankungen verwandt ist.

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Pathogenese

In der russischen Literatur wird am häufigsten der Begriff „Fanconi-Syndrom“ oder „Debre-de-Tony-Fanconi-Syndrom“ verwendet; gebräuchlich sind auch folgende Begriffe: „Glucoaminphosphat-Diabetes“, „Glucosamin-Diabetes“, „Nieren-Zwergwuchs mit Vitamin-D-resistenter Rachitis“, „idiopathisches renales Fanconi-Syndrom“, „hereditäres Fanconi-Syndrom“. In der ausländischen Literatur sind die gebräuchlichsten Begriffe: „Renales Fanconi-Syndrom“, „Fanconi-Syndrom“, „primäres de-Tony-Debre-Fanconi-Syndrom“, „vererbtes Fanconi-Syndrom“ usw.

Klinische und experimentelle Daten bestätigen die Störung des Transmembrantransports in den proximalen Tubuli des Nephrons. Es ist noch unklar, ob der Erkrankung ein struktureller oder biochemischer Defekt zugrunde liegt. Rachitisartige Veränderungen entstehen entweder durch die kombinierte Wirkung von Azidose und Hypophosphatämie oder nur durch Hypophosphatämie. Einigen Forschern zufolge beruht die Pathologie auf einer Abnahme der intrazellulären ATP-Reserven.

Das hereditäre Fanconi-Syndrom ist in der Regel mit anderen angeborenen Erkrankungen, insbesondere Zystinose, assoziiert. Es kann auch mit Morbus Wilson, hereditärer Fruktoseintoleranz, Galaktosämie, Glykogenspeicherkrankheiten, dem Lowe-Syndrom und Tyrosinämie assoziiert sein. Das Vererbungsmuster variiert je nach assoziierter Erkrankung.

Das erworbene Fanconi-Syndrom kann durch eine Vielzahl von Medikamenten verursacht werden, darunter einige Chemotherapeutika gegen Krebs (z. B. Ifosfamid, Streptozocin), antiretrovirale Medikamente (z. B. Didanosin, Cidofovir) und abgelaufenes Tetracyclin. Alle diese Medikamente sind nephrotoxisch. Das Fanconi-Syndrom kann sich auch bei Nierentransplantationen, multiplem Myelom, Amyloidose, Schwermetall- und anderen chemischen Intoxikationen oder Vitamin-D-Mangel entwickeln.

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Symptome Fanconi-Syndrom

Die Symptome des Fanconi-Syndroms sind vielfältig. Bei Kindern ähneln die Symptome oft einem Phosphatdiabetes. Bei Erwachsenen treten Polyurie, Hyposthenurie, Muskelschwäche und Knochenschmerzen auf. Eine arterielle Hypertonie ist möglich, und unbehandelt kann sich chronisches Nierenversagen entwickeln.

In der Regel manifestieren sich die ersten Krankheitssymptome im ersten Lebensjahr eines Kindes. Bei den 10 von uns beobachteten Kindern mit Toni-Debre-Fanconi-Krankheit traten die ersten Symptome jedoch nach anderthalb Lebensjahren auf. Zunächst fallen Polyurie und Polydipsie, subfebrile Temperatur, Erbrechen und anhaltende Verstopfung auf. Das Kind beginnt in der körperlichen Entwicklung zurückzubleiben, es treten Knochendeformationen auf, hauptsächlich in den unteren Extremitäten vom Valgus- oder Varustyp. Es entwickelt sich eine Muskelhypotonie, und im Alter von 5-6 Jahren können Kinder nicht selbstständig gehen. Mit Fortschreiten der tubulären Erkrankungen im Alter von 10-12 Jahren kann sich chronisches Nierenversagen entwickeln. Neben den oben genannten Symptomen werden auch pathologische Veränderungen in anderen Organen festgestellt. Von den oben genannten 10 Kindern, die wir beobachteten, wiesen 7 ophthalmologische Auffälligkeiten auf, 6 hatten Erkrankungen des ZNS, 5 wiesen kardiovaskuläre Erkrankungen und anatomische Auffälligkeiten des Harnsystems auf, 4 hatten HNO- und gastrointestinale Erkrankungen und in Einzelfällen auch endokrine Störungen und Immundefizienzzustände.

Formen

Idiopathisch (primär):

• erblich (autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, X-chromosomal);
• sporadisch;
• Dent-Syndrom.

Sekundär:

• Bei angeborenen Stoffwechsel- oder Transportstörungen:
  • Zystinose;
  • Tyrosinämie Typ I;
  • Glykogenose, Typ XI;
  • Galaktosämie;
  • angeborene Fruktoseintoleranz;
  • Wilson-Konovalov-Krankheit.
• Bei erworbenen Erkrankungen:
  • Paraproteinämie (Multiples Myelom, Leichtkettenkrankheit);
  • tubulointerstitielle Nephropathie;
  • nephrotisches Syndrom;
  • Nierentransplantationsnephropathie;
  • bösartige Tumoren (paraneoplastisches Syndrom).
• Bei Vergiftung:
  • Schwermetalle (Quecksilber, Blei, Cadmium, Uran);
  • organische Substanzen (Toluol, Maleinsäure, Lysol);
  • Arzneimittel (Platinpräparate, abgelaufenes Tetracyclin, Gentamicin).
• Schwere Verbrennungen.

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Diagnose Fanconi-Syndrom

Zur Bestätigung der Diagnose sind Röntgenuntersuchungen der Knochen sowie umfangreiche Laboruntersuchungen von Blut und Urin erforderlich.

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Labordiagnostik des Fanconi-Syndroms

Im biochemischen Bluttest gelten als charakteristische Anzeichen eine Abnahme des Calciumgehalts (<2,1 mmol / l), Phosphor (<0,9 mmol / l), eine Erhöhung der Aktivität der alkalischen Phosphatase und eine metabolische Azidose (BE = 10-12 mmol / l). Glukosurie, Phosphaturie und generalisierte Hyperaminozidurie (bis zu 2-2,5 g / 24 h) werden festgestellt. In diesem Fall wird ein Verlust von Glycin, Alanin, Prolin und Glutaminsäure festgestellt, dh eine Verletzung aller Membrantransportsysteme in den Tubuli. Charakteristisch ist eine tubuläre Proteinurie - das Vorhandensein von leichten Ketten von Immunglobulinen, Lysozym und Beta ₂ -Mikroglobulinen im Urin. Eine Abnahme der Natrium- und Kaliumkonzentration im Blut sowie eine Erhöhung der Harnsäure-Clearance mit einer Abnahme ihres Blutgehalts werden festgestellt. Übermäßiger Verlust von Bicarbonaten im Urin führt zu einem ausgeprägten Bild einer metabolischen Azidose. Es zeigte sich eine bioenergetische Störung in Form einer verminderten Aktivität von Enzymen des Energiestoffwechsels: α-Glycerophosphat-Dehydrogenase, Glutamat-Dehydrogenase, Succinat-Dehydrogenase. Gleichzeitig zeigten fast alle Patienten eine Peroxidationsstörung in Form erhöhter Milchsäure- und Brenztraubensäurewerte im Blut.

Labortests

• Generalisierte Aminoazidurie.
• Proximale renale tubuläre Azidose mit Bicarbonaturie.
• Phosphaturie, Hypophosphatämie, Phosphatdiabetes.
• Hyposthenurie, Polyurie.
• Tubuläre Proteinurie (Beta ₂ -Mikroglobulin, leichte Immunglobulinketten, Proteine mit niedrigem Molekulargewicht).
• Hypokaliämie.
• Hypokalzämie.
• Hyponatriämie.
• Hyperurikosurie.

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Instrumentelle Diagnostik des Fanconi-Syndroms

Röntgenaufnahmen der Skelettknochen werden häufig als obligatorische instrumentelle Untersuchung in der Diagnose des Fanconi-Syndroms eingesetzt, um Deformationen der Gliedmaßen und Störungen der Knochenstruktur zu erkennen – Osteoporose (meist systemisch) und eine Verzögerung des Knochenwachstums gegenüber dem kalendarischen Alter des Kindes. Knochengewebe ist durch eine grobfaserige Struktur gekennzeichnet, häufig wird eine Epiphyseolyse festgestellt. Im distalen Femur und im proximalen Tibiabereich zeigen sich eine zelluläre Struktur des Knochengewebes und spornartige Gebilde. Osteoporose wird im Spätstadium der Erkrankung festgestellt, Frakturen der Röhrenknochen sind möglich. Mittels Röntgendensitometrie wird der Schweregrad der Osteoporose bestimmt.

Radioisotopenuntersuchungen zeigen eine Ansammlung von Radioisotopen in den Knochenzonen des Patienten mit intensivem Wachstum.

Die morphologische Untersuchung von Knochengewebebiopsien zeigt, dass die Struktur der Knochenbalken gestört ist, was zu Lücken und einer schwachen Knochenmineralisierung führt.

Die Nephrobiopsie zeigt ein eigenartiges Bild der proximalen Tubuli (sie ähneln in ihrer Form einem „Schwanenhals“), Epithelatrophie und interstitielle Fibrose. Die Glomeruli sind im Endstadium der Erkrankung an diesem Prozess beteiligt. Die elektronenmikroskopische Untersuchung zeigt eine große Anzahl von Mitochondrien im Epithel.

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Beispiele für die Formulierung von Diagnosen

Fanconi-Syndrom. OMIM-134 600. Chronisches Nierenversagen, terminales Stadium. Sekundärer Hyperparathyreoidismus. Systemische Osteoporose. Varusdeformität der Gliedmaßen.

Glykogenose Typ I. Fanconi-Syndrom. Chronisches Nierenversagen Stadium I.

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Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnostik wird bei allen Erkrankungen durchgeführt, bei denen sich ein Fanconi-Syndrom entwickelt. Dazu gehören folgende Erbkrankheiten:

• Galaktosämie;
• Glykogenose Typ I;
• Tyrosinämie;
• Zystinose;
• Osteogenesis imperfecta;
• Konovalov-Wilson-Krankheit;
• Thalassämie;
• angeborenes nephrotisches Syndrom;
• renale tubuläre Azidose.

Neben Erbkrankheiten wird eine Differentialdiagnose mit erworbenen pathologischen Zuständen durchgeführt:

• Vergiftungen durch Schwermetalle, Chemikalien und Medikamente, insbesondere solche mit abgelaufenem Verfallsdatum;
• sekundärer Hyperparathyreoidismus;
• schwere Verbrennungen;
• Multiples Myelom;
• Diabetes mellitus.

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Behandlung Fanconi-Syndrom

Die Behandlung des Fanconi-Syndroms zielt auf die Korrektur von Hypokaliämie, proximaler renaler tubulärer Azidose und anderen Elektrolytstörungen ab. Die Phosphatdiabetes-Therapie erfolgt nach allgemeinen Regeln. Patienten mit Fanconi-Syndrom sollte geraten werden, viel zu trinken.

Beim sekundären Fanconi-Syndrom nehmen die Symptome ab oder verschwinden vollständig, wenn die Grunderkrankung erfolgreich behandelt wird.

Behandlungsziele

Die nichtmedikamentöse und die medikamentöse Behandlung von Patienten mit Fanconi-Krankheit sind sich im Wesentlichen sehr ähnlich, da sie die Korrektur von Elektrolytstörungen (Beseitigung von Kalium- und Bikarbonatmangel) sowie Verschiebungen des Säure-Basen-Haushalts beinhalten. Eine symptomatische Therapie ist ebenfalls erforderlich.

Diättherapie

Da die Ausscheidung schwefelhaltiger Aminosäuren begrenzt werden muss, eignen sich Kartoffel- und Kohlprodukte als diätetische Mittel. Es empfiehlt sich, die Behandlung mit aktiven Vitamin-D-Präparaten in Kombination mit einer salzarmen Ernährung durchzuführen, einschließlich alkalisierend wirkender Produkte wie Milch und Fruchtsäfte. Kaliumhaltige Präparate sollten in großem Umfang verwendet werden. Sie sollten Pflaumen, getrocknete Aprikosen und Rosinen essen. Bei ausgeprägtem Kaliummangel empfiehlt sich die Zugabe von Panangin oder Asparkam. Bei ausgeprägter Azidose reicht eine Diät nicht aus, es sollten Natriumbicarbonat-Citrat-Mischungen verwendet werden.

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Medikamentöse Behandlung des Fanconi-Syndroms

Zur Behebung von Störungen des Phosphor-Kalzium-Stoffwechsels werden häufig aktive Vitamin-D-Präparate eingesetzt: l,25(OH)D3 _oder l(OH)D3 _. Die Anfangsdosis von Vitamin D3 _beträgt 10.000–15.000 IE pro Tag, danach wird die Dosis schrittweise auf maximal 100.000 IE pro Tag erhöht. Die Vitamin-D3-Dosis wird _unter Kontrolle der Kalzium- und Phosphorwerte im Blut erhöht und nach Normalisierung dieser Werte abgesetzt. Die Verschreibung von Kalzium- und Phytinpräparaten ist obligatorisch. Die Behandlung wird in wiederholten Zyklen durchgeführt, um Rückfällen vorzubeugen. Mit der Normalisierung des Phosphor-Kalzium-Stoffwechsels und dem Verschwinden der Azidosesymptome sind Massagen und Salz-Kiefernbäder angezeigt.

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Chirurgische Behandlung des Fanconi-Syndroms

Bei schweren Knochendeformitäten ist eine chirurgische Korrektur angezeigt, die bei einer stabilen klinischen und laborchemischen Remission von mindestens 1,5 Jahren durchgeführt wird.

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Indikationen für die Konsultation anderer Spezialisten

Bei ausgeprägten Nierenveränderungen: hohe Proteinurie, Bluthochdruck, anatomische Anomalien – Konsultationen mit einem Nephrologen und Urologen sind angezeigt. Bei Hyperparathyreoidismus ist die Konsultation eines Endokrinologen obligatorisch. Bei ophthalmologischen Erkrankungen – ein Augenarzt.

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Indikationen für einen Krankenhausaufenthalt

Indikationen für einen Krankenhausaufenthalt: schwere Stoffwechselstörungen und Skelettdeformationen.

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Verhütung

Prävention der primären hereditären Tubulopathie – Fanconi-Syndrom – rechtzeitige medizinische und genetische Beratung bei Vorliegen einer solchen Erkrankung in der Familie. Das genetische Risiko für Geschwister beträgt 25 %.

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Prognose

Die Prognose der Erkrankung ist in der Regel mit schweren Veränderungen des Nierenparenchyms verbunden: Pyelonephritis, tubulointerstitielle Nephritis, chronisches Nierenversagen. Die Entwicklung eines chronischen Nierenversagens erfordert eine Ersatztherapie.

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