TTV-Infektion

Der Name „Transfusionsübertragenes Virus“ – ein durch Transfusion übertragenes Virus (TTV) – weist auf seinen erstmaligen Nachweis bei Patienten mit posttransfusioneller Hepatitis hin. TTV gehört zur Familie der Circoviridae. Das Virion ist ein 30–50 nm großes, hüllenloses Partikel, bestehend aus einzelsträngiger DNA mit ringförmiger Struktur und 3852 Nukleotiden. Das Vorhandensein hypervariabler und konservativer Regionen viraler DNA wurde nachgewiesen.

Die Analyse der Nukleotidsequenzen von TTV-Isolaten aus verschiedenen Regionen der Welt ergab bis zu 16 Genotypen und mehrere Subtypen dieses Virus. Es konnte kein Zusammenhang zwischen der Verbreitung eines bestimmten TTV-Genotyps und einem bestimmten Gebiet festgestellt werden. Die häufigsten Genotypen sind Gla und Gib. Bei einem Patienten können mehrere TTV-Genotypen nachgewiesen werden, was entweder auf mehrere Infektionen mit diesem Virus oder auf Mutationen in der viralen DNA zurückzuführen ist.

Epidemiologie der TTV-Infektion

TTV ist weit verbreitet, aber ungleichmäßig verteilt. Seine Prävalenz in der Bevölkerung europäischer Länder beträgt 1,9-16,7 %, in asiatischen Ländern 11-42 %. In den USA und Australien beträgt die Nachweisrate 1-10,7 % bzw. 1,2 %. TTV wird am häufigsten in der Bevölkerung afrikanischer Länder nachgewiesen (bei 44-83 % der Untersuchten). Die Nachweisrate von TTV steigt mit dem Alter der Untersuchten und insbesondere bei bestimmten Bevölkerungsgruppen. So ist der Prozentsatz des TTV-DNA-Nachweises im Blut von Spendern deutlich höher als in der Bevölkerung (Schottland – 46 %, Finnland – 73 %, Singapur – 98 %). Zur Gruppe mit einem erhöhten Risiko einer TTV-Infektion gehören Drogenabhängige, Prostituierte, Homosexuelle, Patienten mit Hämophilie und Patienten unter chronischer Hämodialyse, d. h. Menschen mit einem erhöhten Risiko einer Infektion mit Hepatitis-Viren mit parenteraler und sexueller Übertragung des Erregers.

Obwohl TTV zuerst bei Patienten mit parenteraler Hepatitis nachgewiesen wurde, zeigten weitere Studien, dass TTV auch fäkal-oral übertragen werden kann. Das Virus war in Galle, Kot und gleichzeitig im Blutserum nachweisbar. TTV wurde im Blut einiger landwirtschaftlicher (Bullen, Schweine, Hühner, Schafe) und Haustiere (Hunde, Katzen) nachgewiesen. Tests von Tiermilch auf TTV-DNA lieferten positive Ergebnisse. Schließlich wurde in China ein Ausbruch einer akuten Hepatitis mit fäkal-oralem Übertragungsmechanismus registriert, bei dem die Rolle bekannter hepatotroper Viren ausgeschlossen wurde. Gleichzeitig wurde es im Blut aller 16 auf TTV-DNA getesteten Patienten nachgewiesen, was uns die Annahme einer ätiologischen Rolle von TTV bei diesem Ausbruch zuließ.

Die erhaltenen Daten weisen auf mehrere Übertragungsmechanismen von TTV hin. Informationen zur Anfälligkeit für TTV liegen nicht vor.

Wie T. Nishizawa et al. (1997) und H. Okamoto et al. (2000) feststellten, wird TTU häufig bei Patienten mit chronischer Hepatitis „weder A noch G“ (46 %), bei Patienten mit Hämophilie (68 %), bei Drogenabhängigen (40 %), bei Patienten unter Hämodialyse (46 %) und auch bei Blutspendern (12 %) nachgewiesen.

Nachweis von TTV-DNA im Blutserum verschiedener japanischer Populationen (Okamoto H. et al., 1998)

Gruppe	Anzahl der Befragten	Häufigkeit des TT-DNA-Nachweises
Fulminante Hepatitis „non-A, non-G“	19	9 (47 %)
Chronische Lebererkrankung „non-A, non-G“	90	41 (46 %)
Chronische Hepatitis	32	15 (48 %)
Zirrhose	40	19 (48 %)
Hepatozelluläres Karzinom	18	7 (39%)
Hämophilie	28	19 (68 %)
Drogenabhängige, die Drogen intravenös konsumieren	35	14 (40%)
Patienten unter Hämodialyse	57	26 (46 %)
Blutspender	290	34 (12 %)

Bemerkenswert ist die hohe Häufigkeit des TTV-Nachweises (47 %) bei Patienten mit fulminanter Hepatitis und chronischen Lebererkrankungen unbekannter Ätiologie sowie die relativ geringe Nachweisrate bei Blutspendern (12 %). Dies könnte auf einen Hepatotropismus des TTV hinweisen. Darüber hinaus gibt es indirekte Hinweise auf einen möglichen Hepatotropismus des TTV: Bei Patienten mit posttransfusioneller Hepatitis wurde TTV-DNA in Blutserum und Leber in gleicher Konzentration nachgewiesen, wobei die Konzentration der TTV-DNA in der Leber manchmal höher war (Okamoto H. et al., 1998).

Die Entdeckung des TTV durch japanische Wissenschaftler diente als Grundlage für eine Reihe von Studien in anderen Ländern. Dabei interessierte vor allem, inwieweit dieses Virus an Leberschäden in anderen Regionen der Welt beteiligt ist.

Ärzte des London Institute of Hepatology (Naumov N. et al., 1998) fanden TTV-DNA bei 18 von 72 Patienten (25 %) mit chronischer Lebererkrankung und bei 3 von 30 gesunden Personen (10 %). Bei den meisten Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Vorhandensein von TTV-DNA im Blutserum wurden keine signifikanten biochemischen Veränderungen oder histologischen Anzeichen einer signifikanten Leberschädigung festgestellt. Die Genotypisierung von 9 Isolaten zeigte das Vorhandensein der gleichen Genotypen wie in Japan: 3 Patienten waren mit Genotyp 1 infiziert, der eine 4 %ige Variabilität der Nukleotidsequenz aufwies, und 6 hatten Genotyp 2 mit 15–27 % Nukleotiddivergenz.

Wissenschaftler der Universität Edinburgh (Simmonds P. et al., 1998) stellten eine TT-Virämie nur bei 19 (1,9 %) von 1.000 freiwilligen regelmäßigen Blutspendern fest, und eine TTV-Infektion wurde nur bei älteren Spendern (Durchschnittsalter: 53 Jahre) beobachtet. Die Kontamination von Blutgerinnungsfaktorkonzentraten mit diesem Virus war hoch – 56 % (10 von 18 Proben). Eine TTV-Infektion wurde bei 4 (19 %) von 21 Patienten mit fulminantem Leberversagen unbekannter Ätiologie nachgewiesen. Zudem wurde TTV in 3 von 4 Fällen zu Beginn der Erkrankung nachgewiesen, sodass seine ätiologische Rolle bei der Entwicklung einer schweren Hepatitis nicht ausgeschlossen werden kann.

Amerikanischen Forschern zufolge (Charlton M. et al., 1998) wurde eine TTV-Infektion in 1 % der Fälle bei Blutspendern (1 von 100), 15 (5 von 33) bei Patienten mit kryptogener Leberzirrhose, 27 (3 von 11) bei Patienten mit fulminanter idiopathischer Hepatitis, 18 (2 von 11) bei Patienten mit Bluttransfusionen und 4 % (1 von 25) bei Patienten ohne parenterale Therapie in der Vorgeschichte festgestellt. Bluttransfusionen in der Vorgeschichte sind daher mit einem hohen Risiko einer TTV-Infektion verbunden (relatives Risiko 4,5).

Es wurde nachgewiesen, dass TTV nicht nur parenteral, sondern auch fäkal-oral (Okamoto H. et al., 1998) sowie durch Tröpfcheninfektion und sexuell (Yzebe D. et al., 2002) übertragen werden kann.

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Pathogenese der TTV-Infektion

Bei der experimentellen Infektion von Schimpansen und Krallenaffen trat bei allen Affen TTV-DNA im Blutserum auf und verschwand anschließend wieder. Die Infektion ging nicht mit einem Anstieg der ALT- und AST-Aktivität oder den für eine akute Hepatitis charakteristischen morphologischen Veränderungen einher.

Es wurden Fälle von Auftreten, Persistenz und anschließendem Verschwinden von TTV-DNA bei Patienten dokumentiert. Bei Patienten mit Posttransfusionshepatitis (weder A noch G) waren Anstieg und Abfall der TT-Virustiter mit einer Zunahme bzw. Abnahme der ALT- und AST-Aktivität verbunden. Bei Normalisierung der Aminotransferaseaktivität wurde das TT-Virus nicht mehr nachgewiesen. Ein indirekter Beweis für den Hepatotropismus dieses Virus ist die Tatsache, dass das TT-Virus im Lebergewebe in Konzentrationen nachgewiesen wird, die die Konzentrationen im Blutserum um das 10- bis 100-Fache überschreiten. Gleichzeitig wurde eine langfristige Persistenz von TTV-DNA (über 22 Jahre) ohne biochemische und morphologische Veränderungen der Funktionen und Struktur der Leber festgestellt. Die Möglichkeit einer Integration von TTV-DNA in das Hepatozytengenom wird derzeit abgelehnt. Gleichzeitig gibt es keine Erklärung für den Mechanismus, der die langfristige Erhaltung des Virus im menschlichen Körper gewährleistet.

Symptome einer TTV-Infektion

Die hohe Häufigkeit des TTV-Nachweises bei Patienten mit fulminanter Hepatitis und Leberzirrhose unklarer Ätiologie (kryptogen) legte zunächst die Rolle dieses Virus bei der Entwicklung einer akuten Virushepatitis mit schwerem Verlauf und häufigem Ausgang in Leberzirrhose nahe. Zahlreiche nachfolgende Studien haben jedoch keine klinischen Merkmale des Hepatitisverlaufs in Abhängigkeit vom TTV-Nachweis ergeben, daher bedarf die ätiologische Rolle des TT-Virus bei der Entwicklung von akuter oder chronischer Hepatitis, Zirrhose und primärem Hepatom weiterer Untersuchungen.

Es gibt vereinzelte Beschreibungen von Symptomen einer akuten, hauptsächlich posttransfusionellen Hepatitis TTV bei erwachsenen Patienten. Die Inkubationszeit variiert zwischen 6 und 12 Wochen. Die Krankheit beginnt mit einem Anstieg der Körpertemperatur, hauptsächlich innerhalb von 38 °C, dem Auftreten eines asthenodyspeptischen Syndroms, einer Vergrößerung der Leber und Hyperenzymämie – einer erhöhten Aktivität von ALT, AST, GGT usw. (Kanda T., 1999). In den meisten Fällen verläuft die akute Hepatitis TTV in anikterischer Form.

Eine Koinfektion der TTV-Hepatitis mit anderen Virushepatitis-Erkrankungen wird viel häufiger beobachtet als eine TT-Virus-Monoinfektion (Hayaski K. et al., 2000).

In der verfügbaren Literatur gibt es keine Veröffentlichungen zur TTV-Infektion bei Kindern.

Diagnose einer TTV-Infektion

Die Diagnose einer TTV-Infektion basiert auf dem Nachweis von TTV-DNA im Blutserum (Leber) mittels PCR. Die Bedeutung von Antikörpern gegen TTV ist nicht geklärt.

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Wie wird eine TTV-Infektion verhindert?

Einer TTV-Infektion kann auf die gleiche Weise vorgebeugt werden wie anderen Virushepatitis-Infektionen.