Vipom (Werner-Morrison-Syndrom).

Das VIPom ist ein Nicht-Betazelltumor der Pankreasinselzellen, der vasoaktives intestinales Peptid (VIP) sezerniert und ein Syndrom mit wässriger Diarrhö, Hypokaliämie und Achlorhydrie (WDHA-Syndrom) verursacht. Die Diagnose erfolgt anhand des VIP-Serumspiegels, die Tumorlokalisation mittels CT und endoskopischem Ultraschall. Die Behandlung des VIPoms erfolgt durch chirurgische Resektion.

Was verursacht VIPome?

Von diesen Tumoren sind 50–75 % bösartig und einige können recht groß sein (7 cm). Bei etwa 6 % entwickelt sich das VIPom im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie.

Das VIPom ist ein Tumor des APUD-Systems, der übermäßige Mengen an vasoaktivem intestinalem Polypeptid produziert. In 90 % der Fälle ist der Tumor in der Bauchspeicheldrüse lokalisiert, in 10 % extrapankreatisch (im sympathischen Strang). In etwa der Hälfte der Fälle ist der Tumor bösartig.

1958 beschrieben Werner und Morrison das Syndrom des wässrigen Durchfalls bei einem Patienten mit einem nicht-betazelligen Tumor der Bauchspeicheldrüse. Zuvor war diese Krankheit eine Variante des Zollinger-Ellison-Syndroms, seiner atypischen ulzerafreien Form mit Hypokaliämie. Weitere Studien zeigten, dass die Ursache der klinischen Manifestationen in diesen Fällen die Sekretion von vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP) und nicht Gastrin ist, wie bei Patienten mit ulzerogenem Syndrom, daher der Name des Tumors - VIPom. Manchmal wird diese Krankheit Pankreascholera oder nach den Anfangsbuchstaben der englischen Wörter genannt: wässriger Durchfall, Hypokaliämie, Achlorhydrie - WDHA-Syndrom.

Mehr als 70 % der VIPome sind bösartig, wobei 10 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Lebermetastasen aufweisen. Bei 20 % der Patienten kann der Symptomkomplex auf eine Hyperplasie des Inselapparates zurückzuführen sein.

Übermäßige VIP-Sekretion stimuliert eine ausgeprägte Ausscheidung von Flüssigkeit und Elektrolyten durch Dünndarm und Bauchspeicheldrüse, die keine Zeit haben, im Dickdarm absorbiert zu werden. Klinisch äußert sich dies in starkem Durchfall – mindestens 700 ml / Tag, oft mehr als 3-5 Liter, was zu Dehydration führt. Der Verlust von Kalium, Bicarbonaten und Magnesium trägt zur Entwicklung von Azidose, schwerer Schwäche und tetanischen Anfällen bei. Azotämie tritt aufgrund von Dehydration und hypokaliämischer Nephropathie auf. Hypo- und Achlorhydrie werden bei etwa der Hälfte der Patienten festgestellt. Neben anderen Manifestationen des Syndroms sollten Hyperglykämie und Hyperkalzämie beachtet werden, die nicht mit einem erhöhten Parathormonspiegel einhergehen.

VIPome treten in Phasen der Remission und Exazerbation auf. Ein VIP-Spiegel im Blut über 80 pmol/l sollte immer Anlass zur Sorge geben, dass es sich um eine Tumorerkrankung handelt.

VIPome sind in der Regel groß und daher mittels Angiographie oder Computertomographie leicht zu erkennen.

Symptome eines VIPoms

Zu den Hauptsymptomen des VIPoms gehören anhaltender, starker, wässriger Durchfall (Nüchternstuhlvolumen über 750–1000 ml/Tag und Nahrungsaufnahme über 3000 ml/Tag) sowie Anzeichen von Hypokaliämie, Azidose und Dehydratation. In der Hälfte der Fälle ist der Durchfall konstant; in den übrigen Fällen variiert die Schwere des Durchfalls über einen langen Zeitraum. Bei 33 % der Patienten dauerte der Durchfall weniger als ein Jahr vor der Diagnose an, in 25 % jedoch länger als fünf Jahre. Lethargie, Muskelschwäche, Übelkeit, Erbrechen und Bauchkrämpfe sind häufig. Eine dem Karzinoid-Syndrom ähnliche Gesichtsrötung tritt bei 20 % der Patienten während Durchfallanfällen auf.

Die wichtigsten charakteristischen Symptome eines VIPOMs sind:

• massiver wässriger Durchfall; der tägliche Wasserverlust kann etwa 4–10 Liter betragen. Gleichzeitig gehen Natrium und Kalium zusammen mit Wasser verloren. Es kommt zu schwerer Dehydration, Gewichtsverlust und Hypokaliämie. Durchfall wird durch eine hohe Natrium- und Wassersekretion in das Darmlumen unter dem Einfluss von vasoaktivem intestinalem Polypeptid verursacht;
• Bauchschmerzen undefinierter, diffuser Natur;
• Hemmung der Magensekretion;
• Hitzewallungen und paroxysmale Gesichtsrötung (aufgrund der ausgeprägten gefäßerweiternden Wirkung des vasoaktiven intestinalen Polypeptids); das Symptom ist unbeständig und wird bei 25–30 % der Patienten beobachtet;
• Tendenz zur Senkung des Blutdrucks; schwere arterielle Hypotonie ist möglich;
• Vergrößerung der Gallenblase und Bildung von Steinen darin (aufgrund der Entwicklung einer schweren Gallenblasenatonie unter dem Einfluss von vasoaktivem intestinalem Polypeptid);
• Krampfsyndrom (aufgrund des Verlusts einer großen Menge Magnesium während des Durchfalls);
• gestörte Glukosetoleranz (ein intermittierendes Symptom, das durch einen erhöhten Abbau von Glykogen und eine erhöhte Glukagonsekretion unter dem Einfluss von vasoaktivem intestinalem Polypeptid verursacht wird).

Diagnose eines VIPoms

Zur Diagnose ist sekretorischer Durchfall erforderlich (die Stuhlosmolarität entspricht nahezu der Plasmaosmolarität, und die doppelte Summe der Na- und K-Konzentrationen im Stuhl bestimmt die Stuhlosmolarität). Andere Ursachen für sekretorischen Durchfall, insbesondere Abführmittelmissbrauch, müssen ausgeschlossen werden. Bei solchen Patienten sollten die Serum-VIP-Werte gemessen werden (am besten während des Durchfalls). Deutlich erhöhte VIP-Werte sprechen für die Diagnose, moderate Erhöhungen können jedoch beim Kurzdarmsyndrom und bei entzündlichen Erkrankungen auftreten. Patienten mit erhöhten VIP-Werten benötigen Untersuchungen (endoskopischer Ultraschall, Octreotid-Szintigraphie und Arteriographie), um Tumorlokalisation und Metastasen zu diagnostizieren.

Elektrolyte und ein großes Blutbild sollten durchgeführt werden. Hyperglykämie und verminderte Glukosetoleranz treten bei weniger als 50 % der Patienten auf. Bei der Hälfte der Patienten entwickelt sich eine Hyperkalzämie.

Diagnosekriterien für VIPome

• Durchfall dauert mindestens 3 Wochen;
• tägliche Stuhlmenge von mindestens 700 ml bzw. 700 g;
• durch 3-tägiges Fasten wird die tägliche Stuhlmenge nicht unter 0,5 l reduziert (während des Fastens muss der Wasser- und Elektrolytverlust durch intravenöse Gabe einer isotonischen Kochsalz- und Elektrolytlösung ausgeglichen werden);
• Hypo- oder Achlorhydrie des Magensaftes;
• hohe Blutwerte des vasoaktiven intestinalen Polypeptids;
• Nachweis eines Pankreastumors mittels Computertomographie oder Magnetresonanztomographie (seltener Sonographie).

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Screening-Programm für VIPome

1. Allgemeine Blut- und Urinanalyse.
2. Stuhlanalyse: Koprozytogramm, Messung des Stuhlvolumens pro Tag.
3. BAC: Gehalt an Natrium, Kalium, Chlor, Calcium, Magnesium, Glucose, Gesamtprotein und Proteinfraktionen, Aminotransferasen.
4. Untersuchung der Magensekretion.
5. Fastentest für 3 Tage.
6. FEGDS.
7. Ultraschall der Bauchorgane.
8. Bestimmung des Gehalts an vasoaktivem intestinalem Polypeptid im Blut.
9. Computertomographie oder Magnetresonanztomographie der Bauchspeicheldrüse.

Behandlung von VIPomen

Zunächst ist eine Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution erforderlich. Der Bikarbonatverlust im Stuhl muss ausgeglichen werden, um eine Azidose zu verhindern. Da erhebliche Wasser- und Elektrolytverluste im Stuhl auftreten, kann eine Rehydratation durch kontinuierliche intravenöse Infusionen schwierig sein.

Octreotid bekämpft in der Regel Durchfall, höhere Dosen können jedoch erforderlich sein. Befragte berichten von positiven Effekten durch Octreotid mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (20–30 mg intramuskulär einmal monatlich). Patienten, die Octreotid einnehmen, sollten zusätzlich Pankreasenzyme einnehmen, da Octreotid die Pankreasenzymsekretion hemmt.

Eine Tumorresektion ist bei 50 % der Patienten mit lokalisiertem Befall erfolgreich. Bei metastasiertem Befall kann die Resektion des gesamten sichtbaren Tumors eine vorübergehende Linderung der Symptome bewirken. Eine Kombination aus Streptozocin und Doxorubicin kann Durchfall und Tumorvolumen reduzieren, wenn eine objektive Besserung eintritt (50–60 %). Chemotherapie ist wirkungslos.

Die medikamentöse und präoperative Behandlung des VIPoms besteht aus massiven Flüssigkeits- und Elektrolyttransfusionen, gelegentlich werden Glukokortikoide eingesetzt. Die Chemotherapie des malignen metastasierten VIPoms erfolgt mit Streptozotocin. Letzteres führt bei 50 % der Patienten zu einer Remission des Prozesses.

Die chirurgische Behandlung eines VIPoms ist nur mit der radikalen Entfernung des gesamten funktionierenden Tumorgewebes wirksam, was nicht immer möglich ist. Liegt kein Tumor mit offensichtlichen klinischen und laborchemischen Manifestationen der Erkrankung vor, wird eine distale Resektion der Bauchspeicheldrüse empfohlen.