Extrakapilläre (schnell fortschreitende) Glomerulonephritis

Bei der extrakapillären Glomerulonephritis handelt es sich um das Vorhandensein extrakapillärer zellulärer oder fibrozellulärer Halbmonde in mehr als 50 % der Glomeruli, die sich klinisch in einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis manifestieren. Die rasch fortschreitende Glomerulonephritis gilt als nephrologischer Notfall, der dringende diagnostische und therapeutische Maßnahmen erfordert. Klinisch ist die rasch fortschreitende Glomerulonephritis durch ein akutes nephritisches Syndrom mit rasch fortschreitendem (über mehrere Wochen oder Monate) Nierenversagen gekennzeichnet. Die Inzidenz der rasch fortschreitenden Glomerulonephritis beträgt 2–10 % aller in spezialisierten nephrologischen Krankenhäusern registrierten Glomerulonephritiden.

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Pathogenese

„Halbmonde“ sind eine Folge einer schweren Schädigung der Glomeruli mit Ruptur der Kapillarwände und Eindringen von Plasmaproteinen und Entzündungszellen in den Raum der Shumlyansky-Bowman-Kapsel. Die zelluläre Zusammensetzung der „Halbmonde“ wird hauptsächlich durch proliferierende parietale Epithelzellen und Makrophagen repräsentiert. Die Evolution der Halbmonde – umgekehrte Entwicklung oder Fibrose – hängt vom Grad der Ansammlung von Makrophagen im Raum der Shumlyansky-Bowman-Kapsel und ihrer strukturellen Integrität ab. Das Überwiegen von Makrophagen in den zellulären Halbmonden geht einher mit einer Ruptur der Kapsel, dem anschließenden Eindringen von Fibroblasten und Myofibroblasten aus dem Interstitium, der Synthese von Matrixproteinen durch diese Zellen: Kollagene des Typs I und III, Fibronektin, was zu einer irreversiblen Fibrose der Halbmonde führt.

Eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Anziehungs- und Ansammlungsprozesse von Makrophagen in den Halbmonden spielen Chemokine – Monocyte Chemoattractant Protein Typ 1 und Macrophage Inflammatoric Protein-la (MIP-1a). Eine hohe Expression dieser Chemokine an den Stellen der Bildung von Halbmonden mit hohem Makrophagengehalt wird bei schnell fortschreitender Glomerulonephritis mit schwerstem Verlauf und ungünstiger Prognose festgestellt.

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Symptome extrakapilläre (schnell fortschreitende) Glomerulonephritis

Die Symptome einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis umfassen zwei Komponenten: das akute nephritische Syndrom (akutes Nephritis-Syndrom) und das rasch fortschreitende Nierenversagen, das hinsichtlich der Geschwindigkeit des Nierenfunktionsverlusts eine Zwischenstellung zwischen akutem und chronischem Nierenversagen einnimmt, d. h. es impliziert die Entwicklung einer Urämie innerhalb eines Jahres ab dem Zeitpunkt der ersten Anzeichen der Krankheit.

Diese Progressionsrate entspricht einer Verdoppelung des Serumkreatininspiegels alle drei Krankheitsmonate. Der tödliche Funktionsverlust tritt jedoch häufig bereits nach wenigen (1–2) Wochen ein, was die Kriterien für ein akutes Nierenversagen erfüllt.

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Formen

Immunpathogenetische Typen der schnell fortschreitenden Glomerulonephritis

Abhängig vom führenden Schadensmechanismus, dem Krankheitsbild und den Laborparametern werden derzeit drei hauptsächliche immunpathogene Typen der rasch fortschreitenden Glomerulonephritis unterschieden.

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Typ I („Antikörper“, „Anti-BMC-Nephritis“)

Verursacht durch die schädigende Wirkung von Antikörpern auf die glomeruläre Basalmembran. Es tritt als isolierte (idiopathische) Nierenerkrankung oder als Erkrankung mit Lungen- und Nierenschäden (Goodpasture-Syndrom) auf. Charakteristisch sind ein lineares Antikörperleuchten in der Nierenbiopsie und das Vorhandensein zirkulierender Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran im Blutserum.

Typ II („Immunkomplex“)

Verursacht durch Immunkomplexablagerungen in verschiedenen Bereichen der Nierenglomeruli (im Mesangium und in der Kapillarwand). In der Nierenbiopsie zeigt sich ein granuläres Leuchten; Anti-GBM und ANCA fehlen im Serum. Am typischsten ist dies bei rasch fortschreitender Glomerulonephritis in Verbindung mit Infektionen (poststreptokokkale rasch fortschreitende Glomerulonephritis), Kryoglobulinämie und systemischem Lupus erythematodes.

Typ III („schlecht immun“)

Die Schädigung wird durch zelluläre Immunreaktionen verursacht, darunter Neutrophile und Monozyten, die durch ANCA aktiviert werden. Die Lumineszenz von Immunreaktanten (Immunglobuline, Komplement) in der Biopsie ist nicht vorhanden oder unbedeutend (pauci-immune, „low-immune“ Glomerulonephritis), ANCA, die gegen Proteinase-3 oder Myeloperoxidase gerichtet sind, werden im Serum nachgewiesen. Diese Art von EKG ist eine Manifestation einer ANCA-assoziierten Vaskulitis (mikroskopische Polyangiitis, Wegener-Granulomatose) – ihrer lokalen renalen oder systemischen Variante.

Mehr als die Hälfte (55 %) aller Typen der rasch fortschreitenden Glomerulonephritis sind ANCA-assoziierte rasch fortschreitende Glomerulonephritis (Typ III), die beiden anderen Typen der rasch fortschreitenden Glomerulonephritis (I und II) sind etwa gleich verteilt (20 % und 25 %).

Das Vorhandensein bestimmter serologischer Marker (und ihrer Kombinationen) kann dazu verwendet werden, auf die Art der Lumineszenz in einer Nierenbiopsie und dementsprechend auf den Schadensmechanismus hinzuweisen – den pathogenetischen Typ der schnell fortschreitenden Glomerulonephritis, der bei der Auswahl eines Behandlungsprogramms berücksichtigt werden muss.

Diagnose extrakapilläre (schnell fortschreitende) Glomerulonephritis

Die Diagnose einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis erfordert den Ausschluss von Erkrankungen, die äußerlich einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis ähneln (imitieren), aber anderer Natur sind und daher einen anderen therapeutischen Ansatz erfordern. Man unterscheidet drei Krankheitsgruppen:

• Nephritis - akute postinfektiöse und akute interstitielle; in der Regel mit günstiger Prognose, bei der nur in einigen Fällen Immunsuppressiva eingesetzt werden;
• akute Tubulusnekrose mit eigenen Verlaufs- und Behandlungsmustern;
• Eine Gruppe von Gefäßerkrankungen der Nieren, die Schäden an Gefäßen unterschiedlichen Kalibers und unterschiedlicher Art kombinieren (Thrombose und Embolie großer Nierengefäße, Sklerodermie der Niere, thrombotische Mikroangiopathie ). In den meisten Fällen können diese Erkrankungen klinisch ausgeschlossen werden. Andererseits können die Merkmale extrarenaler Symptome auf das Vorliegen einer Erkrankung hinweisen, bei der sich häufig eine schnell fortschreitende Glomerulonephritis entwickelt ( systemischer Lupus erythematodes, systemische Vaskulitis, Arzneimittelreaktion).

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Behandlung extrakapilläre (schnell fortschreitende) Glomerulonephritis

Extrakapilläre Glomerulonephritis (ihr klinisches Äquivalent ist eine schnell fortschreitende Glomerulonephritis) tritt häufiger als Manifestation einer systemischen Erkrankung (systemischer Lupus erythematodes, systemische Vaskulitis, essentielle gemischte Kryoglobulinämie usw.) auf, seltener als idiopathische Erkrankung. Die Behandlung der extrakapillären (schnell fortschreitenden) Glomerulonephritis ist jedoch dieselbe.

Die Prognose von Patienten mit rasch fortschreitender Glomerulonephritis wird in erster Linie durch den Schweregrad (Ausmaß) der Läsion bestimmt – die Anzahl der Glomeruli mit Halbmonden. Bei ausgedehnten Läsionen (Halbmonde in 50 % der Glomeruli oder mehr) kommt es bei rasch fortschreitender Glomerulonephritis selten zu einer spontanen Remission, und ohne spezielle Therapie beträgt das Nierenüberleben höchstens 6–12 Monate.

Bei einem geringen Schädigungsgrad (30 % der Glomeruli oder weniger), insbesondere wenn die Halbmonde eine bereits bestehende Glomerulonephritis (z. B. IgA-Nephritis, Poststreptokokken-Nephritis) überlagern, kann sich eine beeinträchtigte Nierenfunktion spontan erholen, manchmal sogar bis zum ursprünglichen Niveau.

Bei mittelschwerer Schädigung (30–50 % der Glomeruli) tritt der Verlust der Nierenfunktion langsamer ein, aber ohne Behandlung der extrakapillären (schnell fortschreitenden) Glomerulonephritis entwickelt sich dennoch ein terminales Nierenversagen, sodass eine immunsuppressive Therapie für alle Patienten mit schnell fortschreitender Glomerulonephritis mit ausgedehnten Halbmonden (mit Schädigung von 50 % oder mehr der Glomeruli) angezeigt ist, es sei denn, klinische und morphologische Prognosefaktoren deuten auf eine Irreversibilität des Prozesses auch bei „aggressiver“ Behandlung hin und die immunsuppressive Therapie ist nicht mit einem hohen Komplikationsrisiko verbunden.

Wenn keine Biopsie durchgeführt werden kann (was nur allzu häufig vorkommt), sind die Behandlungsansätze dieselben.

Grundsätze der Behandlung der schnell fortschreitenden Glomerulonephritis (extrakapilläre Glomerulonephritis)

• Um einen irreversiblen katastrophalen Verlust der Nierenfunktion zu verhindern, ist es notwendig, die Behandlung sofort nach der klinischen Diagnose einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis (akutes nephritisches Syndrom in Kombination mit rasch fortschreitendem Nierenversagen bei normaler Nierengröße und Ausschluss anderer Ursachen für akutes Nierenversagen) einzuleiten. Eine Verzögerung der Behandlung um mehrere Tage kann deren Wirksamkeit beeinträchtigen; bei Auftreten einer Anurie ist die Behandlung fast immer erfolglos. Dies ist die einzige Form der Glomerulonephritis, bei der eine aktive Therapie mit geringerer Besorgnis über mögliche Nebenwirkungen gewählt werden sollte, da die Toxizität der Behandlung bei Patienten nicht schwerwiegender sein kann als der natürliche Ausgang.
• Ein dringender Serumtest auf Anti-GBM-AT und ANCA ist (falls möglich) erforderlich; eine Biopsie ist zur Diagnose (Erkennung einer schnell fortschreitenden Glomerulonephritis und der Art des Antikörper-Glühens - linear, granulär, "schwach immun") und in größerem Maße zur Beurteilung der Prognose und Bestätigung der Notwendigkeit einer aggressiven Therapie wünschenswert.
• Die Behandlung sollte unverzüglich, noch vor Vorliegen der Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen (serologisch, morphologisch), mit der Pulstherapie mit Methylprednisolon begonnen werden, die derzeit als internationaler Standard gilt. Die Erfahrung der Ärzte zeigt, dass diese Taktik durchaus gerechtfertigt ist, auch aufgrund der Unmöglichkeit einer Biopsie bei vielen Patienten. Alkylierende Medikamente (vorzugsweise Cyclophosphamid in ultrahohen Dosen) sind eine notwendige zusätzliche Therapiekomponente zu Glukokortikoiden, insbesondere bei Patienten mit Vaskulitis (lokal renal oder systemisch) und zirkulierenden ANCA.
• Eine intensive Plasmapherese in Kombination mit Immunsuppressiva ist wertvoll:
  • bei Anti-GBM-Nephritis, vorausgesetzt, dass die Behandlung frühzeitig begonnen wird, bevor eine Hämodialyse erforderlich wird;
  • bei Patienten mit Nicht-Anti-GBM-Nephritis, die bereits eine Hämodialyse benötigen, aber keine morphologischen Anzeichen einer Irreversibilität der Erkrankung aufweisen;
  • kann auch in anderen Situationen nützlich sein – vor der Verabreichung von Cyclophosphamid-„Pulsen“.
• Die Langzeitprognose hängt vom Schweregrad der initialen Nierenschädigung, der Häufigkeit von Rückfällen und dem Vorliegen einer systemischen Erkrankung ab. Eine wichtige Aufgabe der weiteren Therapie ist die Prävention und Behandlung von Exazerbationen (rechtzeitige Dosiserhöhung von Immunsuppressiva) und die Beeinflussung nicht-immuner Mechanismen der Glomerulonephritis-Progression (ACE-Hemmer).

Empfehlungen zur Behandlung einzelner Formen der schnell fortschreitenden Glomerulonephritis

Anti-GBM-Nephritis (Typ I nach Glassock, 1997), einschließlich Goodpasture-Syndrom. Bei Kreatinin <600 μmol/l (6,8 mg%) – Prednisolon [60 mg/(kg x Tag) oral], Cyclophosphamid [2-3 mg/kg x Tag] und tägliche intensive Plasmapherese (10-14 Sitzungen mit Entnahme von bis zu 2 l Plasma pro Sitzung). Nach Erreichen einer stabilen Besserung wird die Prednisolon-Dosis in den nächsten 12 Wochen schrittweise reduziert, und Cyclophosphamid wird nach 10-wöchiger Behandlung vollständig abgesetzt. Patienten mit stabilisierter mittelschwerer Niereninsuffizienz und Proteinurie wird die Langzeitanwendung von ACE-Hemmern angezeigt. Im Falle von Exazerbationen werden die gleichen Ansätze erneut verwendet.

Bei Kreatininwerten >600 μmol/l ist eine aggressive Therapie wenig sinnvoll. Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, sollten konservativ behandelt werden, es sei denn, die Erkrankung hat erst kürzlich mit raschem Fortschreiten (innerhalb von 1–2 Wochen) begonnen und Veränderungen in der Nierenbiopsie sind potenziell reversibel (Zell-Halbmonde, tubuläre Fibrose fehlt oder ist moderat).

Immunkomplex-Glomerulonephritis (Typ II nach Glassock, 1997)

Die Behandlung einer extrakapillären (rasch fortschreitenden) Glomerulonephritis ist dieselbe, jedoch ohne Plasmapherese. Am häufigsten beginnt man mit intravenösen Methylprednisolon-Stößen (1000 mg über 3–5 Tage), gefolgt von oralem Prednisolon [60 mg/kg x Tag]. Nicht jeder hält die zusätzliche Gabe von Zytostatika (Cyclophosphamid in Stößen oder oral) bei idiopathischer rasch fortschreitender Glomerulonephritis für notwendig; Zytostatika sind sicherlich bei systemischem Lupus erythematodes oder Kryoglobulinämie (nach Ausschluss einer HCV-induzierten Hepatitis) wirksam. Bei einer HCV-Infektion ist die zusätzliche Gabe von Interferon alpha angezeigt. Der Nutzen der Plasmapherese wurde nur bei rasch fortschreitender Glomerulonephritis bei Patienten mit Kryoglobulinämie nachgewiesen. Im Falle eines Ansprechens auf die Ersttherapie ist eine langfristige Gabe von Prednisolon erforderlich, anschließend ist eine Umstellung auf Azathioprin [2 mg/kg x Tag] möglich.

Pauci-immune, rasch fortschreitende Glomerulonephritis in Verbindung mit ANCA (Typ III, Nr. Glassock, 1997)

Am häufigsten handelt es sich dabei um Patienten mit nekrotisierender Vaskulitis – systemisch ( Wegener-Granulomatose oder mikroskopische Polyarteriitis) oder auf die Nieren beschränkt. Die besten Ergebnisse werden mit einer Behandlung mit Cyclophosphamid (oral oder intravenös in Form von Impulsen) in Kombination mit Glukokortikoiden (ebenfalls oral oder intravenös) erzielt. Es wurden verschiedene Schemata für die initiale Suppressions- und Erhaltungstherapie vorgeschlagen.

Patienten mit Wegener-Granulomatose mit rasch fortschreitender Glomerulonephritis Typ III und Antikörpern gegen Proteinase 3 wird empfohlen, Cyclophosphamid über einen längeren Zeitraum einzunehmen, sowohl zur Unterdrückung der Prozessaktivität als auch zur Erhaltungstherapie. Patienten mit mikroskopischer Polyarteriitis mit rasch fortschreitender Glomerulonephritis Typ III und Antikörpern gegen Myeloperoxidase wird empfohlen, eine kürzere Cyclophosphamid-Kur zur Unterdrückung der Aktivität und Azathioprin über einen längeren Zeitraum zur Erhaltungstherapie einzunehmen. Eine Plasmapherese ist bei rascher Entwicklung eines Nierenversagens und potenziell reversiblen Veränderungen in der Nierenbiopsie angezeigt. 7-10 Plasmapheresesitzungen werden über 2 Wochen verordnet. Tritt in dieser Zeit kein positiver Effekt auf, wird die Plasmapherese abgebrochen.