Alkoholische Lebererkrankung

Alkoholbedingte Leberschäden (alkoholische Lebererkrankung) – verschiedene Störungen des Aufbaus und der Funktionsfähigkeit der Leber, die durch den langfristigen systematischen Konsum alkoholischer Getränke verursacht werden.

Alkohol verursacht eine Reihe von Leberschäden, die von einer Fettlebererkrankung über eine alkoholische Hepatitis (die oft als Zwischenstadium angesehen wird) bis hin zu einer Leberzirrhose fortschreiten können.

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Epidemiologie

In den meisten westlichen Ländern ist der Alkoholkonsum hoch. In den Vereinigten Staaten wird der jährliche Pro-Kopf-Verbrauch auf 10 Liter reinen Ethanol geschätzt; 15 Millionen Menschen sind alkoholabhängig oder missbrauchen Alkohol. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 11:4.

Der Anteil alkoholbedingter Schäden an der Gesamtstruktur der Lebererkrankungen erreicht in einigen Ländern 30–40 %.

Nicht alle Menschen, die Alkohol missbrauchen, entwickeln Leberschäden. Autopsiedaten zeigen, dass die Prävalenz einer Leberzirrhose unter Alkoholikern bei etwa 10–15 % liegt. Es ist nicht bekannt, was die offensichtliche Prädisposition für eine alkoholbedingte Leberzirrhose bei manchen Menschen verursacht.

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Ursachen alkoholische Lebererkrankung

Die wichtigsten ätiologischen Faktoren für die Entwicklung einer alkoholbedingten Lebererkrankung sind die konsumierte Alkoholmenge, die Dauer des Alkoholmissbrauchs (in der Regel mehr als 8 Jahre), die Ernährung sowie genetische und metabolische Faktoren. Bei anfälligen Personen besteht ein linearer Zusammenhang zwischen Menge und Dauer des Alkoholkonsums und der Entwicklung der Erkrankung. So kann beispielsweise bereits eine geringe Menge Alkohol (20 g bei Frauen und 60 g bei Männern), die täglich über mehrere Jahre konsumiert wird, schwere Leberschäden verursachen.

Der Konsum von mehr als 60 g pro Tag über 2–4 Wochen führt selbst bei gesunden Männern zu einer Fettlebererkrankung; 80 g pro Tag können zu alkoholischer Hepatitis führen, und 160 g pro Tag über 10 Jahre können zu Leberzirrhose führen. Der Alkoholgehalt wird geschätzt, indem das Volumen des Getränks (in ml) mit dem Alkoholgehalt multipliziert wird. Beispielsweise enthalten 40 ml eines 80-prozentigen Getränks etwa 16 ml reinen Alkohol (40 % Alkoholgehalt). Jeder Milliliter Alkohol enthält etwa 0,79 g. Obwohl der Gehalt variieren kann, liegt der Alkoholgehalt bei den meisten Bieren bei etwa 2–7 % und bei den meisten Weinen bei 10–15 %.

Nur 10–20 % der alkoholabhängigen Patienten entwickeln eine Leberzirrhose. Frauen sind anfälliger als Männer (selbst wenn man ihre geringere Körpergröße berücksichtigt), wahrscheinlich weil sie einen niedrigeren Alkoholdehydrogenase-Spiegel in der Magenschleimhaut haben, was die Alkoholoxidation beim ersten Durchgang verringert.

Alkoholbedingte Lebererkrankungen treten häufig in Familien mit genetischen Prädispositionen auf (z. B. Mangel an zytoplasmatischen Enzymen, die Alkohol eliminieren). Mangelernährung, insbesondere ein Mangel an energieproduzierendem Protein, erhöht die Anfälligkeit für die Erkrankung. Weitere Risikofaktoren sind eine Ernährung mit hohem Anteil ungesättigter Fettsäuren, Eisenablagerungen in der Leber und eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus.

Die Schwere der Manifestationen und die Häufigkeit alkoholbedingter Leberschäden hängen von der Menge und Dauer des Alkoholkonsums ab. Es gibt unterschiedliche Ansichten über die quantitativen Grenzen sicherer und riskanter Alkoholkonsumzonen.

1793 berichtete Matthew Bailey über einen Zusammenhang zwischen Leberzirrhose und Alkoholkonsum. In den letzten 20 Jahren korrelierte der Alkoholkonsum mit der Sterberate durch Leberzirrhose. In den USA ist Leberzirrhose die vierthäufigste Todesursache bei erwachsenen Männern. Die Prävalenz alkoholbedingter Lebererkrankungen hängt maßgeblich von religiösen und anderen Traditionen sowie vom Verhältnis der Alkoholkosten zum Einkommen ab: Je niedriger die Alkoholkosten, desto stärker sind die unteren sozioökonomischen Gruppen betroffen.

Der Alkoholkonsum hat in fast allen Ländern zugenommen. In Frankreich ist er in den letzten 20 Jahren jedoch zurückgegangen, was wahrscheinlich auf die Anti-Alkohol-Propaganda der Regierung zurückzuführen ist. Auch in den USA ist der Alkoholkonsum, insbesondere von hochprozentigen Getränken, zurückgegangen, wahrscheinlich aufgrund veränderter Lebensstile.

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Risikofaktoren

Der durchschnittliche tägliche Alkoholkonsum einer großen Gruppe von Männern mit alkoholbedingter Leberzirrhose betrug 8 Jahre lang 160 g/Tag. Bei 40 % derjenigen, die weniger als 160 g/Tag tranken, wurde eine alkoholische Hepatitis, eine präzirrhotische Läsion, festgestellt. Für die meisten Menschen liegt eine gefährliche Alkoholdosis über 80 g/Tag. Die Dauer des Alkoholkonsums spielt eine wichtige Rolle. Patienten, die weniger als 5 Jahre lang durchschnittlich 160 g/Tag konsumierten, entwickelten weder eine Leberzirrhose noch eine alkoholische Hepatitis, während 50 % von 50 Patienten, die etwa 21 Jahre lang große Mengen Alkohol konsumierten, eine Leberzirrhose entwickelten.

Leberschäden hängen nicht von der Art des konsumierten alkoholischen Getränks ab und hängen ausschließlich mit dessen Alkoholgehalt zusammen. Nichtalkoholische Bestandteile des Getränks sind im Allgemeinen nicht hepatotoxisch.

Langfristiger täglicher Alkoholkonsum ist gefährlicher als gelegentlicher Konsum, der der Leber die Regeneration ermöglicht. Mindestens 2 Tage pro Woche sollten darauf verzichtet werden.

Eine alkoholische Lebererkrankung entwickelt sich bei Menschen mit nur geringer Alkoholabhängigkeit. Solche Menschen haben in der Regel keine ausgeprägten Entzugserscheinungen; sie können über viele Jahre hinweg hohe Dosen Alkohol konsumieren und haben daher ein erhöhtes Risiko, Leberschäden zu entwickeln.

Grenzen des sicheren Alkoholkonsums

Grenzen der Sicherheit Alkoholkonsum		Expertengruppe
Männer	Frauen
38-60 g/Tag	16-38 g/Tag	Nationale Akademie der Medizin Frankreichs (1995)
bis zu 24 g/Tag	bis zu 16 g/Tag	Ministerium für Gesundheit und Bildung (1991) Amerikanischer Rat für Wissenschaft und Gesundheit (1995)
20–40 g/Tag (140–280 U/Woche)	bis zu 20 g/Tag (bis zu 140 g/Woche)	WHO (Kopenhagen, 1995)

10 g Alkohol entsprechen 25 ml Wodka, 100 ml Wein, 200 ml Bier.

Giftige und niedriggiftige Alkoholdosen für die Leber

Dosen	Alkohol-/Wodkamenge	Zeitraum
Relativ sichere Dosen	210 ml Alkohol (530 ml Wodka) oder 30 ml Alkohol (76 ml Wodka)	Woche Tag
Gefährliche Dosen	80-160 ml Alkohol (200-400 ml Wodka)	Tag
Sehr gefährliche Dosen	Mehr als 160 ml Alkohol (mehr als 400 ml Wodka)	Tag

Hinweis: Die Dosen sind für Männer angegeben, die Dosen für Frauen betragen 2/3 der angegebenen Dosen.

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Boden

Derzeit nimmt der Alkoholismus bei Frauen zu. Dies ist auf eine tolerantere Haltung der Gesellschaft gegenüber alkoholischen Getränken und deren größere Verfügbarkeit zurückzuführen. Bei Frauen besteht seltener der Verdacht auf Alkoholismus; sie suchen erst später einen Arzt auf, sind anfälliger für Leberschäden und erleiden nach der Behandlung häufiger einen Rückfall. Der höhere Blutalkoholgehalt nach Einnahme einer Standarddosis bei Frauen kann auf ein geringeres Verteilungsvolumen des Alkohols zurückzuführen sein. Vor dem Hintergrund einer alkoholischen Hepatitis entwickeln sie häufiger eine Leberzirrhose, selbst wenn sie mit dem Alkoholkonsum aufhören.

Darüber hinaus weisen Frauen verringerte Werte der am Alkoholstoffwechsel beteiligten Alkoholdehydrogenase (AlkDG) in der Magenschleimhaut auf.

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Genetik

Alkoholkonsummuster werden vererbt, es wurde jedoch kein genetischer Marker gefunden, der mit der Anfälligkeit für alkoholbedingte Lebererkrankungen in Zusammenhang steht. Die Rate der Alkoholausscheidung variiert zwischen Individuen um mindestens das Dreifache. Die Häufigkeit von Alkoholismus ist bei eineiigen Zwillingen höher als bei zweieiigen Zwillingen, was auf einen erblichen Defekt hindeutet.

Die moderne Forschung lässt keine eindeutigen Rückschlüsse auf den Zusammenhang zwischen den Genen des Haupthistokompatibilitätskomplexes und der alkoholbedingten Lebererkrankung zu.

Unterschiede im Grad der Alkoholelimination können auf einen genetischen Polymorphismus der Enzymsysteme zurückzuführen sein. AlkDH wird durch fünf verschiedene Gene auf Chromosom 4 bestimmt. Menschen mit unterschiedlichen AlkDH-Isoenzymen unterscheiden sich im Grad der Alkoholelimination. Der Polymorphismus der aktivsten Formen dieses Enzyms – AlkDH2 und AlkDH3 – kann eine schützende Wirkung haben, da eine schnelle Ansammlung von Acetaldehyd zu einer geringeren Alkoholtoleranz führt. Trinkt eine solche Person jedoch Alkohol, wird mehr Acetaldehyd gebildet, was zu einem erhöhten Risiko für Lebererkrankungen führt.

Darüber hinaus wird Alkohol durch mikrosomales Cytochrom P450-II-E1 metabolisiert. Das dafür kodierende Gen wurde geklont und sequenziert, die Rolle verschiedener Varianten dieses Gens bei der Entstehung alkoholbedingter Lebererkrankungen wurde jedoch nicht untersucht.

Acetaldehyd wird durch Aldehyddehydrogenase (AldDH) in Acetat umgewandelt. Dieses Enzym befindet sich an vier verschiedenen Genorten auf vier verschiedenen Chromosomen. Das wichtigste mitochondriale Enzym, AldDH2, ist für den Großteil der Aldehydoxidation verantwortlich. Die inaktive Form von AldDH2 findet sich bei 50 % der Chinesen und Japaner, was erklärt, warum sie nach Alkoholkonsum die oft beunruhigende Acetaldehyd-„Blitzreaktion“ erleben. Dieses Phänomen hält Asiaten vom Alkoholkonsum ab und verringert ihr Risiko, eine alkoholbedingte Lebererkrankung zu entwickeln. Heterozygote des Gens für AldDH2 haben jedoch einen gestörten Acetaldehydstoffwechsel und gelten als besonders gefährdet, eine alkoholbedingte Lebererkrankung zu entwickeln.

Polymorphismen in Genen, die für Enzyme kodieren, die an der Fibrosenbildung beteiligt sind, können für die Bestimmung der individuellen Anfälligkeit für die stimulierende Wirkung von Alkohol auf die Fibrogenese von Bedeutung sein.

Es ist wahrscheinlich, dass die Anfälligkeit für alkoholische Lebererkrankungen nicht auf einen einzelnen genetischen Defekt zurückzuführen ist, sondern auf das Zusammenspiel vieler Gene. Alkoholismus und alkoholische Lebererkrankungen sind polygene Erkrankungen.

Ernährung

Bei stabilen Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose kommt es zu einem Rückgang des Proteingehalts, der mit der Schwere der Lebererkrankung einhergeht. Der Schweregrad der Mangelernährung bei Alkoholikern hängt von ihren Lebensbedingungen ab: In schwierigen sozioökonomischen Situationen gehen Leberschäden häufig einer verringerten Proteinzufuhr und einem verringerten Energiewert voraus, während Leberschäden in günstigen sozialen Situationen und bei ausreichender Ernährung offenbar nicht mit der Ernährung zusammenhängen. Gleichzeitig zeigen sich bei Tieren artspezifische Unterschiede. Bei Ratten, die Alkohol erhalten, entwickeln sich Leberschäden nur bei reduzierter Ernährung, während sich bei Pavianen auch bei normaler Ernährung eine Leberzirrhose entwickelt. Bei Rhesusaffen kann die Entwicklung einer alkoholbedingten Lebererkrankung durch eine Erhöhung des Cholin- und Proteingehalts in der Nahrung verhindert werden. Es wurde gezeigt, dass sich der Zustand von Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, die eine vollwertige Diät mit Alkohol in einer Menge erhalten, die ein Drittel des täglichen Kalorienbedarfs deckt, allmählich verbessert. Gleichzeitig verbessert Alkoholverzicht bei gleichzeitiger Proteinarmut die Leberfunktion nicht. Unterernährung und Lebertoxizität können synergistisch wirken.

Alkohol kann den täglichen Mindestbedarf an Cholin, Folsäure und anderen Nährstoffen erhöhen. Nährstoffmängel, insbesondere Proteinmangel, führen zu einem Rückgang der Aminosäuren- und Leberenzymwerte und können somit zur Alkoholvergiftung beitragen.

Es wird angenommen, dass sowohl Alkohol als auch schlechte Ernährung bei der Entstehung hepatotoxischer Effekte eine Rolle spielen, wobei Alkohol die größere Rolle spielt. Wahrscheinlich ist es bei optimaler Ernährung möglich, eine gewisse Menge Alkohol zu konsumieren, ohne die Leber zu schädigen. Es ist jedoch auch möglich, dass es eine toxische Alkoholkonzentration gibt, oberhalb derer Ernährungsumstellungen möglicherweise keinen schützenden Effekt haben.

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Pathogenese

Alkohol wird leicht aus Magen und Dünndarm resorbiert. Er lagert sich nicht ab; über 90 % werden oxidativ verstoffwechselt. Das erste Abbauprodukt, Acetaldehyd, entsteht durch drei enzymatische Reaktionen: Alkoholdehydrogenase (verantwortlich für etwa 80 % des Stoffwechsels), Cytochrom P-450 2E1 (CYP2E1) und Katalase.

Die Alkoholoxidation in der Leber erfolgt in zwei Phasen:

• Oxidation zu Acetaldehyd unter Freisetzung von Wasserstoff;
• Oxidation von Acetaldehyd zu Essigsäure, die dann in Acetyl-Coenzym A umgewandelt wird.

Der Ethanolstoffwechsel wird in Hepatozyten durch drei enzymatische Systeme durchgeführt.

1. Alkoholdehydrogenase-System (ADH). ADH befindet sich im Zytosol, dem flüssigen Teil des Zytoplasmas von Hepatozyten. Mithilfe dieses Enzyms wird Ethanol zu Acetaldehyd oxidiert. Diese Reaktion erfordert die Anwesenheit von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+). Bei der Oxidation von Ethanol zu Acetaldehyd wird der Wasserstoff des Ethanols auf NAD+ übertragen, das zu NADH reduziert wird, wodurch sich das Oxidations-Reduktions-Potenzial des Hepatozyten verändert.
2. Cytochrom-P-450-abhängiges mikrosomales System (CDMSS). Die Enzyme dieses Systems befinden sich in den Mikrosomen des glatten zytoplasmatischen Retikulums der Hepatozyten. CDMSS metabolisiert Ethanol zu Acetaldehyd und entgiftet Medikamente. Bei Alkoholmissbrauch proliferiert das glatte zytoplasmatische Retikulum.
3. Das Katalasesystem des Ethanolstoffwechsels befindet sich in den zytoplasmatischen Peroxisomen und Mitochondrien. Mithilfe des Enzyms NADFH-Oxidase wird in Gegenwart von NADF-H und Sauerstoff Wasserstoffperoxid erzeugt und anschließend mithilfe des Wasserstoffperoxid-H ₂ O ₂ -Katalase-Komplexes Ethanol zu Acetaldehyd oxidiert. Bei Alkoholmissbrauch ist eine Zunahme der Peroxisomenzahl in Hepatozyten zu beobachten.

Alle oben genannten Systeme oxidieren Ethanol zunächst zu Acetaldehyd, das durch das mitochondriale Enzym Acetaldehyddehydrogenase in Acetyl-Coenzym A umgewandelt wird. Anschließend tritt Acetyl-Coenzym A in den Krebs-Zyklus ein und wird zu CO₂ _und H₂O oxidiert. Bei niedrigen Alkoholkonzentrationen im Blut erfolgt der Stoffwechsel hauptsächlich durch das Alkoholdehydrogenase-System, bei hohen Konzentrationen hauptsächlich durch das MES- und Katalase-System.

Acetaldehyd wird durch mitochondriale Aldehyddehydrogenase in Acetat umgewandelt. Chronischer Alkoholkonsum erhöht die Acetatbildung. Die Prozesse führen zur Bildung von Wasserstoff, der Adenin-Nicotinamid-Dinukleotid (NAD) in seine reduzierte Form (NADP) umwandelt und das Redoxpotential in der Leber erhöht. Dies ersetzt Fettsäuren als Energiequelle, reduziert deren Oxidation und fördert die Ansammlung von Triglyceriden, was zu Fettleber und Hyperlipidämie führt. Bei überschüssigem Wasserstoff wird Pyruvat zudem in Laktat umgewandelt, was die Glukosebildung (infolge von Hypoglykämie) reduziert und eine renale Azidose, eine verminderte Ausscheidung von Harnsäuresalzen, Hyperurikämie und damit die Entwicklung von Gicht verursacht.

Der Alkoholstoffwechsel kann zudem zu einem Hypermetabolismus in der Leber führen, der Hypoxie und Schäden durch die Freisetzung freier Radikale während der Lipidperoxidation verursacht. Alkohol und schlechte Ernährung führen zu einem Mangel an Antioxidantien wie Glutathion sowie den Vitaminen A und E und begünstigen so solche Schäden.

Entzündung und Fibrose bei alkoholischer Hepatitis sind maßgeblich auf Acetaldehyd zurückzuführen. Es fördert die Umwandlung von Sternzellen (Ito), die die Blutbahnen (Sinusoide) der Leber auskleiden, in Fibroblasten, die myokontraktile Elemente produzieren und aktiv Kollagen synthetisieren. Die Sinusoide verengen sich und leeren sich, was Transport und Blutfluss einschränkt. Schädliche Darmendotoxine werden von der Leber nicht mehr entgiftet, was die Bildung entzündungsfördernder Zytokine fördert. Durch die Stimulierung der Leukozyten bewirken Acetaldehyd und Peroxidationsprodukte eine noch stärkere Produktion entzündungsfördernder Zytokine. Es entsteht ein Teufelskreis der Entzündung, der in Fibrose und Hepatozytentod endet.

Die Fettablagerung in den Hepatozyten ist das Ergebnis einer gestörten Ablagerung im peripheren Fettgewebe, einer erhöhten Triglyceridsynthese, einer verringerten Lipidoxidation und einer reduzierten Produktion von Lipoproteinen, die den Fettexport aus der Leber stören.

Pathogenese der alkoholischen Lebererkrankung

1. Eine Überfunktion des Alkoholdehydrogenase-Systems verursacht:

• erhöhte Laktatproduktion in der Leber und Hyperlaktatämie;
• erhöhte Synthese von Fettsäuren durch die Leber und verringerte Beta-Oxidation in den Mitochondrien der Hepatozyten; Fettleber;
• erhöhte Produktion von Ketonkörpern, Ketonämie und Ketonurie;
• Hypoxie der Leber und erhöhter Sauerstoffbedarf; die zentrale perivenuläre Zone des Leberläppchens reagiert am empfindlichsten auf Hypoxie;
• Hemmung der Proteinsynthese in der Leber.

2. Eine Überfunktion des MES unter dem Einfluss großer Alkoholmengen geht mit einer Proliferation des glatten endoplasmatischen Retikulums, einer Vergrößerung der Leber, einer erhöhten Lipoproteinsekretion, Hyperlipidämie und Fettleber einher.
3. Chronischer Ethanolkonsum führt zu einer verminderten Fähigkeit der Mitochondrien, Acetaldehyd zu oxidieren, und das Ungleichgewicht zwischen dessen Bildung und Abbau nimmt zu. Acetaldehyd ist 30-mal giftiger als Ethanol selbst. Die toxische Wirkung von Acetaldehyd auf die Leber ist wie folgt:

• Stimulation der Lipidperoxidation und der Bildung freier Radikale, die den Hepatozyten und seine Strukturen schädigen;
• Die Bindung von Acetaldehyd an Cystein und Glutathion führt zu einer Störung der Bildung von reduziertem Glutathion, was wiederum zur Ansammlung freier Radikale beiträgt. Reduziertes Glutathion in Mitochondrien spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität der Organelle.
• Funktionsstörungen von Enzymen, die mit Hepatozytenmembranen verbunden sind, und direkte Schäden an der Membranstruktur;
• Hemmung der Lebersekretion und erhöhte intrahepatische Cholestase aufgrund der Bindung von Acetaldehyd an Lebertubulin;
• Aktivierung von Immunmechanismen (Acetaldehyd ist Teil der Immunkomplexe, die an der Entstehung alkoholbedingter Lebererkrankungen beteiligt sind).

4. Bei einer signifikanten Ethanolaufnahme entsteht ein Überschuss an Acetyl-CoA, das Stoffwechselreaktionen mit der Bildung überschüssiger Lipide eingeht. Darüber hinaus erhöht Ethanol direkt die Veresterung freier Fettsäuren zu Triglyceriden (Neutralfett), was zur Fettleber beiträgt und den Abtransport von Lipiden aus der Leber in Form von Lipoproteinen blockiert.

Ethanol reduziert die DNA-Synthese in Hepatozyten und führt zu einer Verringerung der Synthese von Albumin und Strukturproteinen in der Leber.

Unter dem Einfluss von Ethanol bildet sich in der Leber alkoholisches Hyalin, das vom Immunsystem als fremd wahrgenommen wird. Als Reaktion darauf entwickeln sich Autoimmunreaktionen, die durch Acetaldehyd verstärkt werden. Es wurde eine wichtige pathogenetische Rolle proinflammatorischer Zytokine (Überproduktion von Tumornekrosefaktor durch Kupffer-Zellen sowie IL1, IL6, IL8) bei der Entstehung von Autoimmunreaktionen nachgewiesen. Diese Zytokine verstärken die Freisetzung proteolytischer Enzyme aus Lysosomen und fördern den Verlauf von Immunreaktionen. Ethanol stimuliert Fibroseprozesse in der Leber und fördert so die Entstehung einer Leberzirrhose. Ethanol hat eine nekrobiotische Wirkung auf die Leber durch übermäßige Acetaldehydbildung und ausgeprägte Autoimmunreaktionen, die durch die Bildung von alkoholischem Hyalin induziert werden.

Mechanismen der Leberschädigung

Beziehung zu Alkohol und seinen Metaboliten

Nagetiere entwickeln nach Alkoholkonsum lediglich eine Fettleber. Sie sind jedoch hinsichtlich der konsumierten Alkoholmenge nicht mit Menschen vergleichbar, die 50 % ihres täglichen Kalorienbedarfs durch Alkohol decken können. Dieser Wert kann bei Pavianen erreicht werden, die nach 2–5 Jahren Alkoholkonsum eine Leberzirrhose entwickeln. Daten, die auf eine direkte, hepatotoxische Wirkung von Alkohol, unabhängig von Ernährungsumstellungen, hinweisen, wurden bei Freiwilligen (Gesunden und Alkoholikern) erhoben, die nach dem Konsum von 300–600 ml 86%igem Alkohol pro Tag über 8–10 Tage fetthaltige Veränderungen und strukturelle Anomalien der Leber entwickelten, die durch Elektronenmikroskopie von Leberbiopsien nachgewiesen wurden.

Acetaldehyd

Acetaldehyd wird unter Beteiligung von AlkDG und MEOS gebildet. Bei Patienten mit Alkoholismus steigt der Acetaldehydspiegel im Blut an, aber nur ein sehr geringer Teil davon verlässt die Leber.

Acetaldehyd ist eine toxische Substanz, die viele Symptome einer akuten alkoholischen Hepatitis verursacht. Acetaldehyd ist extrem toxisch und reaktiv; es bindet an Phospholipide, Aminosäurereste und Sulfhydrylgruppen und schädigt Plasmamembranen durch Depolymerisation von Proteinen, was zu Veränderungen der Oberflächenantigene führt. Dies führt zu einer erhöhten Lipidperoxidation. Acetaldehyd bindet an Tubulin und schädigt so die Mikrotubuli des Zytoskeletts.

Acetaldehyd interagiert mit Serotonin, Dopamin und Noradrenalin, bildet pharmakologisch aktive Verbindungen und stimuliert außerdem die Synthese von Prokollagen Typ I und Fibronektin durch Ito-Zellen.

Mögliche hepatotoxische Wirkungen von Acetaldehyd

• Stärkung des POL
• Bindung an Zellmembranen
• Störung der mitochondrialen Elektronentransportkette
• Hemmung der Kernreparatur
• Funktionsstörung der Mikrotubuli
• Bildung von Komplexen mit Proteinen
• Komplementaktivierung
• Stimulation der Superoxidbildung durch Neutrophile
• Erhöhte Kollagensynthese

Veränderungen des intrazellulären Oxidations-Reduktionspotentials

In Hepatozyten, die aktiv Alkoholabbauprodukte oxidieren, kommt es zu einer signifikanten Veränderung des NADH/NAD-Verhältnisses, was zu schwerwiegenden Stoffwechselstörungen führt. Beispielsweise steigt das Redoxpotential zwischen Laktat und Pyruvat deutlich an, was zu einer Laktatazidose führt. Eine solche Azidose, kombiniert mit Ketose, stört die Harnsäureausscheidung und führt zur Entwicklung von Gicht. Veränderungen des Redoxpotentials spielen auch eine Rolle bei der Entstehung von Fettleber, der Kollagenbildung, der Störung des Steroidstoffwechsels und der Verlangsamung der Gluconeogenese.

Mitochondrien

In Hepatozyten werden Schwellungen der Mitochondrien und Veränderungen ihrer Cristae festgestellt, die wahrscheinlich auf die Wirkung von Acetaldehyd zurückzuführen sind. Mitochondriale Funktionen sind gestört: Die Oxidation von Fettsäuren und Acetaldehyd wird unterdrückt, die Aktivität der Cytochromoxidase und der Atmungsenzymkette wird reduziert und die oxidative Phosphorylierung wird gehemmt.

Wasser- und Proteinretention in Hepatozyten

Bei Ratten unterdrückte Alkohol die Sekretion neu synthetisierter Glykoproteine und Albumin durch Hepatozyten. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass Acetaldehyd an Tubulin bindet und dadurch die Mikrotubuli schädigt, von denen die Proteinausscheidung aus der Zelle abhängt. Bei Ratten, denen Alkohol verabreicht wurde, stieg der Gehalt an Fettsäurebindungsprotein in den Hepatozyten an, was teilweise den allgemeinen Anstieg des zytosolischen Proteins erklärt.

Dementsprechend führt die Ansammlung von Proteinen zu Wassereinlagerungen, die zu einer Schwellung der Hepatozyten führen, was die Hauptursache für eine Hepatomegalie bei Patienten mit Alkoholismus ist.

Hypermetabolischer Zustand

Chronischer Alkoholkonsum erhöht den Sauerstoffverbrauch, hauptsächlich aufgrund der erhöhten NADH-Oxidation. Der erhöhte Sauerstoffbedarf der Leber führt zu einem übermäßig hohen Sauerstoffgradienten entlang der Sinusoide, was zu einer Hepatozytennekrose in Zone 3 (zentrilobulär) führt. Eine Nekrose in diesem Bereich kann durch Hypoxie verursacht werden. Zone 3 enthält die höchste Konzentration von P450-II-E1 und zeigt auch die stärksten Veränderungen des Redoxpotentials.

Erhöhter Leberfettgehalt

Eine Zunahme der Fettmenge in der Leber kann auf die Aufnahme mit der Nahrung, das Eindringen freier Fettsäuren aus dem Fettgewebe in die Leber oder die Fettsynthese in der Leber selbst zurückzuführen sein. Die Ursache hängt jeweils von der konsumierten Alkoholdosis und dem Fettgehalt der Nahrung ab. Nach einmaliger, schneller Einnahme einer großen Alkoholdosis finden sich in der Leber Fettsäuren, die aus dem Fettgewebe stammen. Im Gegensatz dazu kommt es bei chronischem Alkoholkonsum zu einer Zunahme der Synthese und einer Abnahme des Fettsäureabbaus in der Leber.

Immunbedingte Lebererkrankung

Immunmechanismen könnten die seltenen Fälle einer Progression der Lebererkrankung trotz Alkoholabstinenz erklären. Übermäßiger Alkoholkonsum führt jedoch selten zur histologischen Ausbildung einer chronisch aktiven Hepatitis mit Immunstörungen. Virale Marker für Hepatitis B und C sollten fehlen.

Bei einer alkoholbedingten Lebererkrankung wird eine Verletzung der humoralen Immunität festgestellt, die sich in einem Anstieg des Serum-Immunglobulinspiegels und der Ablagerung von IgA entlang der Wände der Lebersinusoide äußert.

Leberschäden aufgrund einer beeinträchtigten zellulären Immunität wurden anhand der Antikörperreaktion auf Membranantigene in alkoholgeschädigten Kaninchenhepatozyten nachgewiesen. Bei Patienten mit alkoholischer Hepatitis üben zirkulierende Lymphozyten eine direkte zytotoxische Wirkung auf verschiedene Zielzellen aus. Im aktiven Stadium der alkoholischen Hepatitis enthält das Infiltrat hauptsächlich Neutrophile, die bald durch Lymphozyten ersetzt werden. Die Verteilung und Persistenz von Lymphozyten, die CD4- und CD8-Antigene exprimieren, bei aktiv fortschreitender alkoholischer Hepatitis mit erhöhter Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes auf Hepatozyten sowie ihre Assoziation mit alkoholischer Hyalin- und Nekrose stützen die Annahme, dass zytotoxische Interaktionen zwischen T-Lymphozyten und Hepatozyten bei der Entstehung und Konsolidierung alkoholbedingter Leberschäden eine Rolle spielen.

Die Natur des Antigenstimulators ist unbekannt. Eine solche Rolle wurde Mallorys alkoholischem Hyalin zugeschrieben, diese Daten wurden jedoch nicht bestätigt. Aufgrund der geringen Größe ihrer Moleküle ist es unwahrscheinlich, dass ein solches Antigen Alkohol oder seine Metabolite sind, sie können jedoch als Haptene wirken. Acetaldehyd-Kollagen-Komplexe wurden in Leberbiopsieproben von Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung gefunden. Ihre Menge korrelierte mit den Parametern der Krankheitsaktivität. Möglicherweise ist die Beeinträchtigung der zellulären Immunität sekundär, d. h. die Reaktion des Körpers auf eine systemische Erkrankung.

Fibrose

Bei Patienten mit Alkoholismus kann sich vor dem Hintergrund einer Fibrose eine Leberzirrhose entwickeln, ohne dass es zu einem Zwischenstadium in Form einer alkoholischen Hepatitis kommt. Der Mechanismus der Fibrosebildung ist nicht geklärt. Milchsäure, die die Fibrogenese fördert, ist offenbar an der Pathogenese schwerer Leberschäden beteiligt.

Fibrose entsteht durch die Umwandlung von Ito-Fettspeicherzellen in Fibroblasten und Myofibroblasten. Typ-III-Prokollagen findet sich in präsinusoidalen Kollagenablagerungen (Abb. 2 0-5). AlkDG ist in Ito-Zellen der Rattenleber nachweisbar.

Der Hauptstimulus für die Kollagenbildung ist die Zellnekrose, aber auch andere Ursachen sind möglich. Hypoxie in Zone 3 kann ein solcher Stimulus sein. Darüber hinaus kann ein Anstieg des intrazellulären Drucks durch eine Zunahme der Hepatozyten die Kollagenbildung stimulieren.

Die bei der Lipidperoxidation entstehenden Zerfallsprodukte aktivieren Ito-Zellen und stimulieren die Kollagensynthese.

Zytokine

Endotoxine finden sich häufig im peripheren Blut und in der Aszitesflüssigkeit schwerkranker Patienten mit Leberzirrhose. Das Auftreten dieser im Darm gebildeten Substanzen ist mit einer gestörten Endotoxin-Entgiftung im retikuloendothelialen System und einer erhöhten Darmwanddurchlässigkeit verbunden. Endotoxine setzen Cytochrome, Interleukine (IL) IL-1, IL-2 und Tumornekrosefaktor (TNF) aus nichtparenchymatösen Zellen frei. Bei Patienten mit ständigem Alkoholmissbrauch ist die Konzentration von TNF, IL-1 und IL-6 im Blut erhöht. Bei alkoholischer Hepatitis nimmt die TNF-Bildung durch Monozyten zu, der Spiegel von IL-8, einem neutrophilen chemotaktischen Faktor, steigt im Plasma, was mit Neutrophilie und Leberinfiltration durch Neutrophile einhergehen kann. Es ist auch möglich, dass die Bildung von Zytokinen durch alkoholaktivierte oder geschädigte Hepatozyten stimuliert wird.

Es besteht eine ausgeprägte Parallelität zwischen der biologischen Wirkung einiger Zytokine und den klinischen Manifestationen einer akuten alkoholbedingten Lebererkrankung. Dazu gehören Anorexie, Muskelschwäche, Fieber, Neutrophilie und verminderte Albuminsynthese. Zytokine stimulieren die Fibroblastenproliferation. Der transformierende Wachstumsfaktor Beta (TGF-beta) stimuliert die Kollagenbildung durch Lipozyten. TNF-α kann den Arzneimittelmetabolismus durch Cytochrom P450 hemmen, die Expression komplexer HLA-Antigene auf der Zelloberfläche induzieren und Lebertoxizität verursachen. Die Plasmaspiegel dieser Substanzen korrelieren mit dem Schweregrad der Leberschädigung.

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Pathomorphologie der alkoholischen Lebererkrankung

Fettlebererkrankung, alkoholische Hepatitis und Leberzirrhose werden oft als getrennte Formen der alkoholischen Lebererkrankung betrachtet. Ihre charakteristischen Merkmale treten jedoch oft kombiniert auf.

Die Fettlebererkrankung (Steatose) ist die erste und häufigste Manifestation von übermäßigem Alkoholkonsum. Sie ist potenziell reversibel. Sie beruht auf der Ansammlung von makrovesikulärem Fett in Form großer Triglyceridtröpfchen, die den Leberzellkern verdrängen. Seltener tritt Fett in mikrovesikulärer Form in Form kleiner Tröpfchen auf, die den Zellkern nicht verdrängen. Mikrovesikuläres Fett trägt zur Schädigung der Mitochondrien bei. Die Leber vergrößert sich und ihre Oberfläche verfärbt sich gelb.

Die alkoholische Hepatitis (Steatohepatitis) ist eine Kombination aus Fettleber, diffuser Leberentzündung und Lebernekrose (oft fokal) unterschiedlichen Schweregrades. Auch eine Leberzirrhose kann vorliegen. Der geschädigte Hepatozyten erscheint geschwollen mit granulärem Zytoplasma (Ballonbildung) oder enthält faseriges Protein im Zytoplasma (alkoholische oder hyaline Mallory-Körper). Schwer geschädigte Hepatozyten nekrotisieren. Kollagenansammlungen und Fibrose der terminalen Lebervenen gefährden die Leberdurchblutung und tragen zur Entwicklung einer portalen Hypertonie bei. Charakteristische histologische Befunde, die auf das Fortschreiten und die Entwicklung einer Leberzirrhose hinweisen, sind perivenuläre Fibrose, mikrovesikuläre Fettansammlungen und Riesenmitochondrien.

Leberzirrhose ist eine fortschreitende Lebererkrankung, die durch ausgedehnte Fibrose gekennzeichnet ist und die normale Leberarchitektur stört. Die Menge der Fettablagerungen kann variieren. Parallel dazu kann sich eine alkoholische Hepatitis entwickeln. Die kompensatorische Leberregeneration besteht im Auftreten kleiner Knoten (mikronoduläre Leberzirrhose). Im Laufe der Zeit kann die Krankheit auch bei völliger Alkoholabstinenz zu einer makronodulären Leberzirrhose fortschreiten.

Eisenansammlungen in der Leber treten bei 10 % der Personen auf, die Alkohol missbrauchen, eine normale Leber haben, an einer Fettleber oder einer Leberzirrhose leiden. Die Eisenansammlung hat keinen Bezug zur Eisenaufnahme oder den Eisenspeichern im Körper.

Symptome alkoholische Lebererkrankung

Die Symptome entsprechen dem Stadium und der Schwere der Erkrankung. In der Regel treten bei Patienten Symptome erst 30 Jahre nach Ausbruch der Krankheit auf.

Eine Fettlebererkrankung verläuft in der Regel symptomlos. Bei einem Drittel der Patienten ist die Leber vergrößert, glatt und manchmal schmerzhaft.

Alkoholhepatitis kann viele Formen annehmen, von einer leichten, reversiblen Erkrankung bis hin zu einer lebensbedrohlichen Pathologie. Bei mittelschwerer Ausprägung sind die Patienten in der Regel unterernährt, klagen über Müdigkeit und können Fieber, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch, Hepatomegalie und Druckempfindlichkeit sowie manchmal Lebergeräusche haben. Ihr Zustand verschlechtert sich oft in den ersten Wochen nach der Aufnahme ins Krankenhaus. Schwere Fälle können von Gelbsucht, Aszites, Hypoglykämie, Elektrolytstörungen, Leberversagen mit Koagulopathie oder portosystemischer Enzephalopathie oder anderen Manifestationen einer Leberzirrhose begleitet sein. Bei schwerer Hyperbilirubinämie >20 mg/dl (>360 μmol/l), erhöhten PT- oder INR-Werten (keine Wirkung nach subkutaner Gabe von Vitamin K) und Enzephalopathie liegt das Sterberisiko bei 20-50 % und das Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln, bei 50 %.

Eine Leberzirrhose kann mit minimalen Anzeichen einer alkoholischen Hepatitis oder mit Symptomen von Komplikationen im Endstadium der Erkrankung einhergehen. Häufig treten portale Hypertonie (oft mit Ösophagusvarizen und gastrointestinalen Blutungen, Aszites, portosystemischer Enzephalopathie), hepatorenales Syndrom oder sogar die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms auf.

Eine chronische alkoholbedingte Lebererkrankung kann sich mit Morbus Dupuytren, Spider-Naevi, peripherer Neuropathie, Wernicke-Enzephalopathie, Korsakow-Psychose sowie Merkmalen von Hypogonadismus und Feminisierung bei Männern (z. B. glatte Haut, Fehlen von männlichem Haarausfall, Gynäkomastie, Hodenatrophie) äußern. Diese Merkmale spiegeln eher die Auswirkungen von Alkoholismus als eine Lebererkrankung wider. Mangelernährung kann zu einer Vergrößerung der Ohrspeicheldrüsen führen. Eine Hepatitis-C-Virusinfektion tritt bei etwa 25 % der Alkoholiker auf, eine Kombination, die den Verlauf der Lebererkrankung erheblich verschlimmert.

Die alkoholische Lebererkrankung hat folgende Formen:

• Alkoholische adaptive Hepatopathie
• Alkoholische Fettlebererkrankung
• Alkoholische Leberfibrose
• Akute alkoholische Hepatitis
• Chronische alkoholische Hepatitis
• Alkoholische Leberzirrhose
• Hepatozelluläres Karzinom

AF Bluger und IN Novitsky (1984) betrachten diese Formen alkoholbedingter Leberschäden als aufeinanderfolgende Stadien eines einzigen pathologischen Prozesses.

Eine alkoholische Lebererkrankung kann bei Routineuntersuchungen, beispielsweise im Rahmen einer Lebensversicherung oder bei anderen Erkrankungen, diagnostiziert werden, wenn eine Hepatomegalie, erhöhte Serumtransaminasen, GGT oder Makrozytose festgestellt werden.

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Diagnose alkoholische Lebererkrankung

Alkohol gilt als Ursache für Lebererkrankungen bei Patienten, die mehr als 80 g Alkohol pro Tag konsumieren. Bei Verdacht auf diese Diagnose werden Leberfunktionstests, ein großes Blutbild und serologische Tests auf Hepatitis durchgeführt. Es gibt keine spezifischen Tests zur Bestätigung einer alkoholbedingten Lebererkrankung.

Ein mäßig erhöhter Aminotransferasespiegel (< 300 IU/l) sagt nichts über den Grad der Leberschädigung aus. Später übersteigen die AST-Werte die ALT-Werte und ihr Verhältnis ist größer als 2. Der Grund für den ALT-Spiegel ist ein Mangel an Pyridoxinphosphat (Vitamin B6 ₎, das für die Enzymfunktion notwendig ist. Seine Wirkung auf AST ist weniger ausgeprägt. Der Serumspiegel der Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) steigt infolge der Ethanol-induzierten Stimulation des Enzyms. Makrozytose (mittleres korpuskuläres Volumen größer als 100) spiegelt die direkte Wirkung von Alkohol auf das Knochenmark wider, sowie die Entwicklung einer makrozytären Anämie durch Folsäuremangel, die charakteristisch für Unterernährung bei Alkoholismus ist. Der Schweregrad der Lebererkrankung wird anhand des Serumbilirubingehalts (Sekretionsfunktion), PT oder INR (Synthesekapazität der Leber) bestimmt. Eine Thrombozytopenie kann durch die direkte toxische Wirkung von Alkohol auf das Knochenmark oder durch Hypersplenismus entstehen, der bei portaler Hypertonie beobachtet wird.

Eine instrumentelle Untersuchung ist zur Diagnose in der Regel nicht erforderlich. Wird sie aus anderen Gründen durchgeführt, kann eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens oder eine CT eine Fettleber bestätigen oder eine Splenomegalie, portale Hypertonie oder Aszites nachweisen.

Patienten mit auffälligen Befunden, die auf eine alkoholbedingte Lebererkrankung hindeuten, sollten auf andere behandlungsbedürftige Lebererkrankungen, insbesondere eine Virushepatitis, untersucht werden. Da die Symptome einer Fettleber, einer alkoholbedingten Hepatitis und einer Leberzirrhose häufig gleichzeitig auftreten, ist eine genaue Charakterisierung der Befunde wichtiger als die Anordnung einer Leberbiopsie. Eine Leberbiopsie dient der Bestimmung des Schweregrads der Lebererkrankung. Bei Eisenablagerungen können quantitative Eisenbestimmung und genetische Tests helfen, eine hereditäre Hämochromatose als Ursache auszuschließen.

Allgemeine Grundsätze zum Nachweis der alkoholischen Ätiologie von Leberschäden

1. Analyse von Anamnesedaten hinsichtlich Menge, Art und Dauer des Alkoholkonsums. Dabei ist zu berücksichtigen, dass Patienten diese Daten häufig verschweigen.
2. Identifizierung von Markern (Stigmata) des chronischen Alkoholismus während der Untersuchung:

• charakteristisches Erscheinungsbild: „zerknittertes Aussehen“ („Banknoten-Aussehen“); aufgedunsenes purpurblaues Gesicht mit einem Netz erweiterter Hautkapillaren im Bereich der Nasenflügel („Alkoholiker-Rotnase“), Wangen, Ohrmuscheln; Schwellung der Augenlider; venöse Stauung der Augäpfel; starkes Schwitzen; Spuren früherer Verletzungen und Knochenbrüche, Verbrennungen, Erfrierungen;
• Zittern der Finger, Augenlider, Zunge;
• Untergewicht; Fettleibigkeit ist weit verbreitet;
• Veränderungen im Verhalten und im emotionalen Zustand (Euphorie, Zügellosigkeit, Vertrautheit, oft Depression, emotionale Instabilität, Schlaflosigkeit);
• Dupuytren-Kontraktur, Hypertrophie der Ohrspeicheldrüsen;
• Muskelatrophie;
• ausgeprägte Anzeichen eines Hypogonadismus beim Mann (Hodenatrophie, weiblicher Haarwuchs, geringe Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale, Gynäkomastie).

3. Identifizierung von Begleiterkrankungen der inneren Organe und des Nervensystems - Begleiter des chronischen Alkoholismus: akute erosive, chronisch erosive und chronische atrophische Gastritis, Magengeschwür; chronische Pankreatitis (oft verkalkend); Malabsorptionssyndrom; Kardiopathie; Polyneuropathie; Enzephalopathie.
4. Charakteristische Labordaten:

• Großes Blutbild – normo-, hypo- oder hyperchrome Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie;
• Biochemischer Bluttest: erhöhte Aktivität von Aminotransferasen (alkoholische Leberschäden sind durch einen stärkeren Anstieg der Asparaginaminotransferase gekennzeichnet), Gamma-Glutamyltranspeptidase (auch ohne Anstieg des Aminotransferasespiegels), alkalische Phosphatase; Hyperurikämie; Hyperlipidämie;
• Immunologischer Bluttest: erhöhte Immunglobulin-A-Werte.

Charakteristische histologische Daten bei der Untersuchung von Leberbiopsien:

• Nachweis von alkoholischem Hyalin (Mallory-Körperchen) in Hepatozyten;
• Fettdegeneration;
• perivenuläre Hepatozytenschädigung;
• perizelluläre Fibrose.

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Frühe Diagnose

Eine frühzeitige Diagnose hängt maßgeblich von der Aufmerksamkeit des Arztes ab. Bei Verdacht auf Alkoholmissbrauch sollte der CAGE-Fragebogen verwendet werden. Jede positive Antwort zählt 1 Punkt. Ein Wert von 2 oder mehr Punkten deutet auf alkoholbedingte Probleme hin. Erste Anzeichen der Erkrankung können unspezifische dyspeptische Symptome sein: Anorexie, morgendliche Übelkeit und Aufstoßen.

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CAGE-Fragebogen

• Hatten Sie schon einmal das Bedürfnis, sich so sehr zu betrinken, dass Sie ohnmächtig wurden?
• Sind Sie manchmal gereizt, wenn jemand Vorschläge zum Alkoholkonsum macht?
• G Haben Sie ein schlechtes Gewissen, wenn Sie zu viel Alkohol trinken?
• E Trinken Sie morgens Alkohol, um einen Kater zu kurieren?
• Durchfall, unbestimmte Schmerzen und Druckempfindlichkeit im rechten Oberbauch oder Fieber.

Ein Patient kann aufgrund von Folgen des Alkoholismus wie sozialer Unfähigkeit, Schwierigkeiten bei der Ausübung seiner Arbeit, Unfällen, unangemessenem Verhalten, Krampfanfällen, Zittern oder Depressionen ärztliche Hilfe suchen.

Eine alkoholische Lebererkrankung kann bei Routineuntersuchungen, beispielsweise im Rahmen einer Lebensversicherung oder bei anderen Erkrankungen, diagnostiziert werden, wenn eine Hepatomegalie, erhöhte Serumtransaminasen, GGT oder Makrozytose festgestellt werden.

Körperliche Symptome müssen nicht unbedingt auf eine Erkrankung hinweisen, obwohl eine vergrößerte und schmerzhafte Leber, auffällige Gefäßspinnen und charakteristische Anzeichen von Alkoholismus zur korrekten Diagnose beitragen. Klinische Daten spiegeln keine histologischen Veränderungen der Leber wider, und die biochemischen Parameter der Leberfunktion können normal sein.

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Biochemische Indikatoren

Die Serumtransaminaseaktivität übersteigt selten 300 IE/l. Die Aktivität von AST, das aus alkoholgeschädigten Mitochondrien und glattem Muskelgewebe freigesetzt wird, ist stärker erhöht als die Aktivität von ALT, das in der Leber lokalisiert ist. Bei alkoholbedingten Lebererkrankungen liegt das AST/ALT-Verhältnis meist über 2, was teilweise darauf zurückzuführen ist, dass die Patienten einen Mangel an Pyridoxalphosphat entwickeln, einer biologisch aktiven Form von Vitamin B6, die für die Funktion beider Enzyme notwendig ist.

Die Bestimmung der Serum-GGT-Aktivität wird häufig als Screeningtest für Alkoholismus eingesetzt. Eine erhöhte GGT-Aktivität ist primär auf eine Enzyminduktion zurückzuführen, aber auch Leberzellschäden und Cholestase können eine Rolle spielen. Dieser Test liefert aufgrund anderer Faktoren wie Medikamenteneinnahme und Begleiterkrankungen viele falsch-positive Ergebnisse. Falsch-positive Ergebnisse treten bei Patienten auf, deren GGT-Aktivität an der oberen Normgrenze liegt.

Die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum kann deutlich erhöht sein (mehr als das Vierfache des Normalwerts), insbesondere bei Patienten mit schwerer Cholestase und alkoholischer Hepatitis. Der Serum-IgA-Spiegel kann extrem hoch sein.

Die Bestimmung des Alkoholgehalts in Blut und Urin kann klinisch bei Patienten eingesetzt werden, die Alkoholmissbrauch begehen, dies jedoch leugnen.

Bei übermäßigem Alkoholkonsum und chronischem Alkoholismus werden unspezifische Veränderungen im Blutserum beobachtet, darunter erhöhte Harnsäure-, Laktat- und Triglyceridwerte sowie verminderte Glukose- und Magnesiumwerte. Hypophosphatämie ist mit einer eingeschränkten Nierentubulusfunktion assoziiert, die unabhängig von einer eingeschränkten Leberfunktion ist. Niedrige Serum-Trijodthyronin-(T3)-Werte spiegeln offenbar eine verminderte Umwandlung von T4 in T3 in der Leber wider. Die T3-Werte sind umgekehrt proportional zum Schweregrad der alkoholbedingten Lebererkrankung.

Kollagen Typ III kann anhand des Serumspiegels des Prokollagen-Typ-III-Peptids bestimmt werden. Serum-Kollagen Typ IV und Laminin ermöglichen die Bestimmung von Basalmembrankomponenten. Die Ergebnisse dieser drei Tests korrelieren mit dem Schweregrad der Erkrankung, dem Grad der alkoholischen Hepatitis und dem Alkoholkonsum.

Andere biochemische Serumparameter weisen eher auf Alkoholmissbrauch als auf eine alkoholbedingte Lebererkrankung hin. Dazu gehören die Bestimmung der Serum-Glutamatdehydrogenase-Aktivität und des mitochondrialen Isoenzyms AST. Serum-Nichtkohlenhydrat-Transferrin kann ein nützlicher Indikator für Alkoholexzess unabhängig von einer Lebererkrankung sein, seine Messung ist jedoch nicht in allen Laboren verfügbar.

Auch mit empfindlichen biochemischen Methoden lässt sich eine alkoholische Lebererkrankung möglicherweise nicht nachweisen. Daher sollte im Zweifelsfall eine Leberbiopsie durchgeführt werden.

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Hämatologische Veränderungen

Eine Makrozytose mit einem mittleren korpuskulären Volumen von über 95 fL (95 μm3 ⁾ ist wahrscheinlich auf die direkte Wirkung von Alkohol auf das Knochenmark zurückzuführen. Ein Mangel an Folsäure und Vitamin B12 ist auf Unterernährung zurückzuführen. Bei 90 % der Patienten mit Alkoholismus findet sich eine Kombination aus erhöhtem mittleren korpuskulären Volumen und erhöhter GGT-Aktivität.

Leberbiopsie

Eine Leberbiopsie bestätigt eine Lebererkrankung und Alkoholmissbrauch als wahrscheinlichste Ursache. Im Gespräch mit dem Patienten kann die Gefahr einer Leberschädigung überzeugender betont werden.

Die Leberbiopsie hat einen wichtigen prognostischen Wert. Fettveränderungen selbst haben keine so schwerwiegende Bedeutung wie die perivenuläre Sklerose, die eine Vorstufe der Leberzirrhose darstellt. Anhand der Biopsie kann auch die Diagnose einer bereits entwickelten Leberzirrhose bestätigt werden.

Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) kann verschiedene Ursachen haben. Im Gegensatz zu alkoholbedingten Schäden sind die Veränderungen bei der NASH eher im periportalen Bereich lokalisiert.

Behandlung alkoholische Lebererkrankung

Der Verzicht auf Alkohol ist die wichtigste Säule der Behandlung. Er kann weitere Leberschäden verhindern und so das Leben verlängern. Hervorragende Ergebnisse können durch die Unterstützung von Selbsthilfegruppen wie den Anonymen Alkoholikern erzielt werden, sofern der Patient positiv motiviert ist.

Patienten mit schweren körperlichen Schäden lehnen Alkohol häufiger ab als Patienten mit psychischen Störungen. Laut Daten aus Langzeitbeobachtungen von Männern in der hepatologischen Klinik spielte die Schwere der Erkrankung eine entscheidende Rolle bei der Entscheidung, den Alkoholkonsum zu verweigern.

Auch eine kontinuierliche medizinische Betreuung ist wichtig. Eine Studie mit Nachuntersuchungsdaten von Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung, die zwischen 1975 und 1990 am Royal Free Hospital behandelt wurden, ergab, dass 50 % abstinent blieben, 25 % Alkohol tranken, jedoch nicht im Übermaß, und 25 % trotz Behandlung weiterhin Alkohol missbrauchten. In leichteren Fällen kann ein Arzt oder eine Krankenschwester die Behandlung auf eine „kurze Beratung“ beschränken. Dies ist in 38 % der Fälle wirksam, die Ergebnisse sind jedoch oft nur vorübergehend. In schwereren Fällen sollte der Patient an einen Psychiater überwiesen werden.

Die Entwicklung eines Entzugssyndroms (Delirium tremens) kann durch die Verschreibung von Chlormethiazol oder Chlordiazepoxid verhindert werden.

Die Besserung des Zustandes der Patienten vor dem Hintergrund von Alkoholabstinenz und Bettruhe ist teilweise so eindrucksvoll, dass sie tatsächlich die Diagnose einer früheren Alkoholkrankheit zulässt.

Während des Alkoholentzugs oder der Erholung von einer Leberdekompensation werden den Patienten zusätzliche Nährstoffe in Form von Proteinen und Vitaminen verschrieben. Der Proteingehalt sollte zunächst 0,5 g/kg betragen, dann wird er so schnell wie möglich auf 1 g pro 1 kg Körpergewicht erhöht. Eine Enzephalopathie kann ein Grund für eine eingeschränkte Proteinzufuhr sein. Solche Patienten haben in der Regel unzureichende Kaliumreserven, daher werden in der Regel Kaliumchlorid, Magnesium und Zink der Nahrung zugesetzt. Es werden hohe Dosen an Vitaminen verschrieben, insbesondere der Gruppen B, C und K (ggf. intravenös).

Patienten der Mittelschicht sollte selbstverständlich zu völliger Alkoholkarenz geraten werden, insbesondere wenn die Leberbiopsie eine Zone-3-Fibrose ergeben hat. Ist eine alkoholfreie Ernährung nicht möglich, wird eine ausgewogene Ernährung mit einem Proteingehalt von 1 g pro kg Körpergewicht und einem Energiewert von mindestens 2000 kcal empfohlen. Eine moderate Vitaminpräparatgabe ist wünschenswert.

Die symptomatische Behandlung umfasst unterstützende Maßnahmen. Diätetische Ernährung und die Gabe von B-Vitaminen sind notwendig, insbesondere in den ersten Tagen der Alkoholabstinenz. Diese Maßnahmen beeinflussen den Ausgang jedoch auch bei hospitalisierten Patienten mit alkoholischer Hepatitis nicht. Der Alkoholentzug erfordert die Gabe von Benzodiazepinen (z. B. Diazepam). Übermäßige Sedierung bei Patienten mit nachgewiesener alkoholbedingter Lebererkrankung kann die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie beschleunigen.

Es gibt nur wenige spezifische Behandlungen für alkoholbedingte Lebererkrankungen. Die Wirksamkeit von Glukokortikoiden bei alkoholischer Hepatitis ist umstritten, sie sind jedoch Patienten mit schwersten Krankheitsverläufen vorbehalten. Medikamente, die eine Fibrose (z. B. Colchicin, Penicillamin) oder Entzündung (z. B. Pentoxifyllin) reduzieren sollen, waren wirkungslos. Propylthiouracil könnte bei der Behandlung des vermuteten hypermetabolischen Zustands einer alkoholbedingten Leber von Nutzen sein, seine Wirksamkeit ist jedoch nicht bestätigt. Antioxidantien (z. B. S-Adenosyl-b-Methionin, mehrfach ungesättigtes Phosphatidylcholin) haben vielversprechende Verbesserungen bei Leberschäden gezeigt, bedürfen aber weiterer Untersuchungen. Antioxidantien wie Silymarin (Mariendistel) und die Vitamine A und E haben sich als nicht wirksam erwiesen.

Eine Lebertransplantation kann die Überlebensrate von Patienten nach fünf Jahren auf über 80 % erhöhen. Da bis zu 50 % der Patienten nach der Transplantation weiterhin Alkohol trinken, verlangen die meisten Programme eine sechsmonatige Alkoholabstinenz vor der Transplantation.

Prognose

Die Prognose einer alkoholbedingten Lebererkrankung wird durch den Schweregrad der Leberfibrose und -entzündung bestimmt. Durch den Alkoholentzug sind Fetthepatose und alkoholische Hepatitis ohne Fibrose reversibel; bei Alkoholabstinenz bildet sich die Fetthepatose innerhalb von 6 Wochen vollständig zurück. Bei der Entwicklung einer Leberzirrhose und deren Komplikationen (Aszites, Blutungen) beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate etwa 50 %; bei Alkoholabstinenz kann sie höher, bei fortgesetztem Alkoholkonsum niedriger sein. Alkoholbedingte Lebererkrankungen, insbesondere in Kombination mit chronischer Virushepatitis C, begünstigen die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms.

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