Hyperbilirubinämie

Der klinische Zustand, der durch einen Anstieg des Gallenfarbstoffs Bilirubin im Blut verursacht wird, wird als Hyperbilirubinämie bezeichnet und ist normalerweise ein Zeichen einer zugrunde liegenden Krankheit oder Pathologie.

In ICD-10 hat Hyperbilirubinämie bei Erwachsenen den Code E80.7 – nicht näher bezeichnete Bilirubinstoffwechselstörung (im Abschnitt Stoffwechselstörungen); bei Säuglingen – im Abschnitt Bestimmte Erkrankungen, die in der Perinatalperiode auftreten (Code P59.0 – Neugeborenengelbsucht). Und Hyperbilirubinämie ohne Erwähnung von Gelbsucht wird als Abweichung von der Norm klassifiziert, die bei einer Blutuntersuchung festgestellt wurde (Code R17.9).

Epidemiologie

Einigen klinischen Studien zufolge liegt die Prävalenz der synonymen Hyperbilirubinämie mit Gelbsucht bei etwa 4–12 % der Gesamtbevölkerung.

In 46 % der Fälle ist es mit einer Virushepatitis verbunden, in 30 % der Fälle mit einer alkoholbedingten Lebererkrankung, in 2 % der Fälle mit einer hämolytischen Anämie und in 2 % der Fälle mit dem Gilbert-Syndrom.

Erhöhte Bilirubinwerte im Blut, die durch eine Virushepatitis verursacht werden, werden normalerweise bei jungen Patienten beobachtet, bei Leberzirrhose und Leberkrebs hingegen bei älteren Menschen.

In den ersten Lebenstagen entwickelt sich bei etwa 60–80 % aller gesunden Neugeborenen, die zum errechneten Termin geboren werden, eine Hyperbilirubinämie in unterschiedlichem Ausmaß, in zwei Dritteln der Fälle aus physiologischen Gründen.

Und fast 10 % der gestillten Babys leiden in den ersten Wochen nach der Geburt an anhaltender Gelbsucht (Lucy-Driscoll-Syndrom).

Ursachen Hyperbilirubinämie

Beim natürlichen Stoffwechselabbau „abgestorbener“ roter Blutkörperchen – der physiologischen Hämolyse – wird auch der sauerstofftragende Blutfarbstoff Hämoglobin, bestehend aus Eiweiß und Häm (einem eisenhaltigen Nichteiweißbestandteil), zerstört. Beim Abbau des Häms entsteht zunächst der Gallenfarbstoff Biliverdin und anschließend in der Leber mithilfe von Enzymen aus Makrophagen des mononukleären Phagozytensystems Bilirubin. Es gelangt in die Galle und mit ihr in den Darm; ein unbedeutender Teil gelangt ins Blut, wo sein Gehalt normalerweise 1–1,2 mg/dl (17 μmol/Liter) nicht überschreitet.

Bei bestimmten Krankheiten und Pathologien kann dieser Indikator jedoch ungewöhnlich hoch sein. Das heißt, ein erhöhter Bilirubinspiegel im Blut ist keine Krankheit, sondern ein Zeichen eines pathologischen Prozesses - einer Verletzung des Bilirubinstoffwechsels.

Die Ursachen werden üblicherweise in extrahepatische und intrahepatische unterteilt. Zu den intrahepatischen Ursachen gehören:

• virale (A, B, C, D, E, HSV), alkoholische, Autoimmun-, medikamenteninduzierte Hepatitis;
• intrahepatische Cholestase - Gallenstauung;
• alkoholische Lebererkrankung;
• dystrophische Veränderungen der Leber und deren Funktionsstörungen, insbesondere bei Fettlebererkrankungen sowie Leberzirrhose und Tumoren;
• Sarkoidose und Leberamyloidose.

Zu den extrahepatischen Ursachen einer Hyperbilirubinämie zählen Experten:

• Entzündung der Gallengänge, die zu ihrer Stenose führt;
• Cholelithiasis – Gallensteinleiden;
• Steine im Gallengang (Choledochus);
• extrahepatische Gallenstauung, die aufgrund einer Zyste des Gallengangs oder der Bauchspeicheldrüse sowie aufgrund einer Funktionsstörung der Schließmuskeln der Gallenwege auftritt;
• akute und chronische Entzündung der Bauchspeicheldrüse – Pankreatitis;
• bösartige Neubildungen der Gallenblase, der Gallengänge oder der Bauchspeicheldrüse;
• hämolytische Anämie (verbunden mit einer erhöhten Zerstörung roter Blutkörperchen);
• medikamenteninduzierte hämolytische Anämie.

Hyperbilirubinämie während der Schwangerschaft, von der zwei Drittel im dritten Trimester auftreten, kann sowohl die Folge von Steinen in der Gallenblase und langsamem Gallenabfluss (intrahepatische Schwangerschaftscholestase) als auch einer beschleunigten Hämolyse der roten Blutkörperchen beim HELLP-Syndrom (einer Komplikation der Präeklampsie) sein.

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Risikofaktoren

Das Risiko von Bilirubinstoffwechselstörungen mit einem Anstieg des Bilirubinspiegels im systemischen Blutkreislauf wird erhöht durch:

• entzündliche Prozesse in der Leber mit parasitärer Ätiologie (bei Infektionen mit Katzenegel, Echinokokken, Fasciola, Leishmaniose, Pärchenegeln usw.);
• Alkoholmissbrauch;
• bösartige Tumoren der Gallenblase oder Leber sowie Leukämie;
• hereditäre hämolytische Anämie, autoimmunhämolytische Anämie und Sichelzellenanämie;
• Verletzung des Säure-Basen-Gleichgewichts im Körper - metabolische Azidose;
• eine Abnahme des von der Leber synthetisierten Albuminspiegels im Blut – Hypoalbuminämie;
• hämolytische Transfusionsreaktion;
• Sepsis;
• Abstoßungssyndrom bei Lebertransplantation.

Bei Kindern können solche Faktoren folgende sein: angeborene Hepatitis B, angeborene Leberfibrose, Caroli-Syndrom oder -Krankheit (angeborene Vergrößerung des Lumens der intrahepatischen Gallengänge), Stoffwechselerkrankungen, ineffektive Erythropoese und Knochenmarkhyperplastizität (zum Beispiel beim myelodysplastischen Syndrom).

Pathogenese

Die Entstehung einer Hyperbilirubinämie beruht auf einer Störung des Bilirubinstoffwechsels. Die Pathogenese dieses klinischen Zustands wird entweder durch die Unfähigkeit verursacht, das Abbauprodukt der roten Blutkörperchen richtig umzuwandeln, oder durch Probleme bei seiner Ausscheidung aus dem Körper (aufgrund einer Verstopfung der Gallengänge oder einer Schädigung der Leberzellen) oder durch eine beschleunigte Zerstörung der roten Blutkörperchen (erhöhte Hämolyse).

Das Gesamtbilirubin im Blut wird durch indirektes (freies, ungebundenes oder unkonjugiertes) und direktes (gebundenes oder konjugiertes) Bilirubin repräsentiert. Und je nachdem, welches davon im Blut ungewöhnlich hoch ist, gibt es verschiedene Arten dieses klinischen Zustands:

• indirekte Hyperbilirubinämie oder unkonjugierte Hyperbilirubinämie (mit einem freien Bilirubingehalt von mehr als 85 %);
• direkte Hyperbilirubinämie oder konjugierte Hyperbilirubinämie.

Was ist Bilirubinkonjugation? Ein Erwachsener produziert durchschnittlich 4 mg Bilirubin pro Kilogramm Körpergewicht. In den Leberzellen kommt es unter der Einwirkung des Enzyms UDP-Glucuronyltransferase (Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase oder UDPGT) zur Bindung oder Konjugation (von lat. conjugatio – Verbindung) von in physiologischen Flüssigkeiten unlöslichem, aber fettlöslichem freiem oder indirektem Bilirubin mit Glucuronsäure (Beta-D-Glucuronidierung). Dieser Vorgang wird als Glucuronidierung oder Glucuronidkonjugation bezeichnet und betrifft nicht nur Bilirubin: Durch die Verbindung mit dieser Säure (die lösliche Glucuronide bildet) werden schädliche Substanzen exogenen und endogenen Ursprungs sowie Arzneimittelmetaboliten aus dem Körper ausgeschieden.

So geht Bilirubin aus seinem freien in seinen gebundenen Zustand über: Die konjugierte Form des Bilirubins – direktes Bilirubin im Blut (Bilirubindiglucuronid) – ist wasserlöslich und weniger toxisch für den Körper. Mithilfe des Proteins MRP2 (Multiple Drug Resistance) wird es durch die Plasmamembranen der Hepatozyten transportiert und gelangt in die Gallenkapillaren. Von hier aus wird konjugiertes Bilirubin zusammen mit der Galle in den Dünndarm ausgeschieden, wo ein unbedeutender Teil resorbiert und in die Leber zurückgeführt wird, der Großteil jedoch von den Nieren gefiltert und mit dem Urin aus dem Körper ausgeschieden wird. Ein Teil des unkonjugierten Bilirubins gelangt mit der Galle in den Darm, wo es unter der Einwirkung von Enzymen der Darmmikrobiota in Sterkobilin (das mit dem Kot ausgeschieden wird) und Urobilin, das mit dem Urin ausgeschieden wird, umgewandelt wird.

Die Pathogenese der unkonjugierten Hyperbilirubinämie beim Gilbert- und Crigler-Najjar-Syndrom ist genau mit einer Verletzung der Bilirubinkonjugation aufgrund eines Mangels des UDFGT-Enzyms verbunden.

Bei Hepatitis, Leberentzündungen unterschiedlicher Genese, intrahepatischer und extrahepatischer Gallenstauung, Verengung des Gallengangs oder der Gallenwege treten Probleme bei der Entfernung von konjugiertem Bilirubin auf, was zu einer konjugierten (direkten) Hyperbilirubinämie führt. Darüber hinaus wird bei diesen Erkrankungen das lysosomale Enzym Beta-Glucuronidase aktiviert, was zur Dekonjugation von Bilirubinglucuroniden und einem Anstieg des freien Bilirubinspiegels im Blut führt.

Der pathophysiologische Mechanismus erhöhter Bilirubinspiegel im Blut bei Dubin-Johnson- und Rotor-Syndromen wird auch durch eine verminderte Fähigkeit des Körpers erklärt, Bilirubin auszuscheiden, und eine intermittierende oder chronische Hyperbilirubinämie bei Patienten mit diesen Anomalien ist konjugiert. Und alle diese Syndrome sind erbliche oder angeborene Hyperbilirubinämie.

Bei allen Syndromen mit einem genetisch bedingten Mangel des Leberenzyms UDFGT und Mutationen in den Genen von Transportproteinen entwickelt sich eine chronische Hyperbilirubinämie.

Unkonjugierte nichthämolytische Hyperbilirubinämie bei denselben Syndromen wird als funktionelle Hyperbilirubinämie oder benigne Hyperbilirubinämie definiert. Ein Anstieg des Bilirubinspiegels im Blut geht mit einem moderaten Anstieg der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase mit chronischer oder vorübergehender Gelbsucht ohne strukturelle Veränderungen der Leber und Funktionsstörungen sowie ohne Gallenstauung und vermehrten Abbau von Erythrozyten einher.

Hämolytische Hyperbilirubinämie bezeichnet eine indirekte Hyperbilirubinämie mit erhöhter Bilirubinbildung bei beschleunigtem oder verstärktem Abbau von Erythrozyten (auch aufgrund unzureichender Synthese der oben genannten Erythrozytenenzyme G6PD und Pyruvatkinase). Wie bei hämolytischer Anämie ist die Leber mit der Glucuronsäurekonjugation und -transformation einer großen Menge Bilirubin einfach nicht fertig, was zu einem Anstieg des unkonjugierten Bilirubins führt.

Symptome Hyperbilirubinämie

Ein erhöhter Bilirubinspiegel im Blut (mehr als 2 mg/dl bzw. 34 μmol/Liter) äußert sich in Gelbsucht. Erste Anzeichen sind Ikterus (Gelbfärbung) der Haut, der Schleimhäute und des Augenweißes (durch Ablagerung von unkonjugiertem Bilirubin) sowie dunkler Urin, verfärbter Stuhl und juckende Haut. Alle Details finden Sie in der Publikation „ Symptome von Gelbsucht“.

Unkonjugierte Hyperbilirubinämie manifestiert sich als suprahepatischer (hämolytischer) Ikterus, während konjugierte Hyperbilirubinämie sowohl durch hepatischen (parenchymatösen) Ikterus mit eingeschränkter Leberfunktion als auch durch subhepatischen (mechanischen) Ikterus mit Vorhandensein von Fett im Stuhl (Steatorrhoe), Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust gekennzeichnet ist.

Der Grad der Hyperbilirubinämie wird durch den Spitzenwert des Gesamtbilirubins im Blutserum bestimmt:

• im ersten Stadium liegt der Gesamtbilirubinspiegel im Bereich von 12–15 mg/dl;
• beim zweiten Grad – 15-20 mg/dl;
• beim dritten Grad – 20–30 mg/dl;
• Beim vierten Grad beträgt der Gesamtbilirubinspiegel im Serum ˃ 30 mg/dl.

Das klinische Bild einer Gelbsucht mit Gelbfärbung der Lederhaut der Augen lässt sich am besten beurteilen, wenn der Serumbilirubinspiegel >2,5–3 mg/dl beträgt.

Komplikationen und Konsequenzen

Bei manchen Patienten treten bei Gelbsucht keine Langzeitfolgen auf und sie erholen sich vollständig; bei anderen können Hyperbilirubinämie und das Auftreten einer Gelbsucht die ersten Anzeichen einer lebensbedrohlichen Erkrankung sein.

Die Art der Komplikation und die Schwere der Folgen variieren je nach der zugrunde liegenden Ursache des erhöhten Bilirubinspiegels im Blut, der die Gelbsucht verursacht hat.

Zu den möglichen Komplikationen bei Erwachsenen zählen: Anämie, chronische Hepatitis, Elektrolytstörungen, Blutungen, Leberfunktionsstörungen und Nierenversagen.

Zu den möglichen Komplikationen einer Hyperbilirubinämie während der Schwangerschaft zählen Experten Frühgeburten, Vitamin-K-Mangel mit dem Risiko schwerer Blutungen während der Geburt aufgrund einer verminderten Blutgerinnung, fetale Not, das Eindringen von Mekonium in das Fruchtwasser und Atemprobleme beim Neugeborenen.

Bei Neugeborenen ist die schwerwiegendste Komplikation eine Beeinträchtigung der Gehirnfunktion. Unkonjugiertes Bilirubin wirkt neurotoxisch. Steigt sein Spiegel im systemischen Blutkreislauf deutlich an (˃ 20–25 mg/dl), durchdringt es die Blut-Hirn-Schranke im Gehirn und lagert sich in dessen basalen und subkortikalen Kernen ab, was zu Schäden am Zentralnervensystem führt. Bei Neugeborenen wird diese Komplikation als Nuklearikterus bezeichnet, und die meisten Überlebenden leiden an Zerebralparese sowie Hör- und Sehstörungen.

Diagnose Hyperbilirubinämie

Die Diagnose einer Hyperbilirubinämie umfasst Anamnese (einschließlich Familienanamnese) und körperliche Untersuchung sowie Labortests: Bluttests (allgemein, Hämoglobin- und Albuminspiegel, Gesamtbilirubin im Blut); Bluttests für Leberfunktionstests (Bestimmung der Aktivität der wichtigsten Leberenzyme), alkalische Phosphatase, UDP-Glucuronyltransferase (UDP-Glucuronyltransferase), Hepatitis-Virus-Antigene, Alpha-1-Antitrypsin, Coombs-Antiglobulintests.

Zur instrumentellen Diagnostik kommen folgende Verfahren zum Einsatz: Röntgen der Leber und der Gallenwege, Choleszintigraphie, Ultraschall-Cholezystographie, Radioisotopen-Hepatobiliärszintigraphie, Ultraschall (CT oder MRT) der Bauchhöhle.

Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnose einer Hyperbilirubinämie sollte angeborene und erworbene Störungen des Bilirubinstoffwechsels, seine intrahepatischen und extrahepatischen Ursachen, Hämoglobinurie und andere Hämoglobinopathien, medikamenteninduzierte Gelbsucht usw. umfassen.

Weitere Informationen finden Sie unter – Diagnose von Gelbsucht

Behandlung Hyperbilirubinämie

Bei Erwachsenen erfordert die Hyperbilirubinämie selbst keine Behandlung, ihre Manifestation in Form von Gelbsucht wird behandelt. Und die Behandlung von Gelbsucht hängt weitgehend von der zugrunde liegenden Ursache ab.

Bei Virushepatitis werden antivirale und immunmodulatorische Medikamente (Pegintron, Ribavirin usw.), Ademetionin oder Heptral eingesetzt; bei Fettleberinfiltration Hepa-Merz; bei parasitärer Leberinvasion Anthelminthika ( Mebendazol usw.); bei biliärer Leberzirrhose Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin usw.

Bei einem Gallenstau wird die Cholestase mit der Verschreibung von Choleretikabehandelt.

Phenobarbital kann zur Senkung des indirekten Bilirubinspiegels im Blut von Kindern eingesetzt werden (zweimal täglich eine Woche lang, 1,5–2,0 mg/kg). Neben seiner Hauptwirkung (antikonvulsiv, sedativ und hypnotisch) kann dieses Medikament das mikrosomale Enzymsystem der Leber stimulieren, Leberenzyme induzieren und die Glucuronsäurekonjugation von Bilirubin beschleunigen.

Bei Neugeborenengelbsucht, die nicht länger als fünf Tage anhält (mit einer täglichen Gesamtdosis von 10 mg/kg), kann Zixorin, ein hepatoprotektiver Wirkstoff, der die Glucuronsäurekonjugation in der Leber aktiviert, eingesetzt werden. Zu den Nebenwirkungen zählt Übelkeit.

In schweren Fällen wird Immunglobulin intravenös verabreicht, eine Plasmapherese und/oder eine Blutaustauschtransfusion durchgeführt.

Die Phototherapie der Hyperbilirubinämie ist eine physiotherapeutische Behandlung der Neugeborenengelbsucht mit blauem Licht mit einer Wellenlänge von 450–470 nm. Bei der Bestrahlung der Haut absorbiert unkonjugiertes Bilirubin in der subkutanen Schicht Lichtwellen, was zu seiner Photooxidation unter Bildung eines wasserlöslichen Isomers führt, das in den Blutkreislauf gelangt und über Galle und Urin ausgeschieden wird.

Bei einer Anämie aufgrund einer Hämolyse der roten Blutkörperchen kann eine Bluttransfusion erforderlich sein. Außerdem kann eine chirurgische Behandlung erforderlich sein, um Steine in den Gallengängen zu entfernen, sie zu erweitern, eine Zyste des Gallengangs oder der Bauchspeicheldrüse sowie Tumore, die den Gallenabfluss behindern, zu entfernen.

Auch empfohlene Diät für hohen Bilirubin

Verhütung

Ist es möglich, Hyperbilirubinämie und Gelbsucht bei Erwachsenen vorzubeugen? Eine Impfung kann helfen, Hepatitis A und B vorzubeugen. Um die Bildung von Gallensteinen in der Gallenblase zu verhindern, ist es notwendig, den Cholesterinspiegel im Blut zu normalisieren und zusätzliche Pfunde zu verlieren, fetthaltige und frittierte Speisen zu vermeiden und mehr Sport zu treiben. Wenn Sie keinen Alkohol missbrauchen, besteht keine Gefahr einer alkoholischen Hepatitis oder einer alkoholischen Lebererkrankung.

Darüber hinaus sollten Sie Medikamente nur nach ärztlicher Verschreibung und gemäß den Anweisungen einnehmen, um möglichen Leberschäden vorzubeugen.

Durch die Einhaltung der Hygieneregeln lässt sich ein Parasitenbefall der Leber leichter vermeiden.

Und um Hyperbilirubinämie und Gelbsucht bei Neugeborenen mit negativem Rh-Faktor vorzubeugen, wird die Mutter zu bestimmten Zeitpunkten einer Rh-Isoimmunisierung mit der Verabreichung von Anti-Rhesus-Immunglobulin unterzogen.

Prognose

Die Prognose von Patienten mit Hyperbilirubinämie und Gelbsucht hängt von der zugrunde liegenden Ursache des erhöhten Bilirubinspiegels im Blut ab: Kann die Ursache beseitigt werden, ist sie günstig. Der Schweregrad der Erkrankung, das Auftreten von Komplikationen und das Vorhandensein weiterer Erkrankungen können jedoch eine entscheidende Rolle für die individuelle Prognose spielen.

Die Prognose beim Stillsyndrom (Lucy-Driscoll-Syndrom) ist günstig, da die Gelbsucht bis zum Alter von 2,5–3 Monaten des Kindes von selbst verschwindet.

Auch bei einer physiologischen Neugeborenengelbsucht erholen sich die Babys, allerdings weisen etwa 10 % der Säuglinge dauerhaft erhöhte Bilirubinwerte auf, die zu schweren Komplikationen führen können.